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目的:随着人口老龄化的进展,老年人群外周动脉疾病的患病率呈逐年升高的趋势。重度下肢缺血是外周动脉疾病严重的临床表现,不仅导致肢体坏死和截肢,还升高心血管事件风险、增加了死亡率。老年人群对重症肢体缺血易感,但传统的血运重建治疗不能显著降低其截肢率、死亡率。因此改善骨骼肌功能对提高老年重症肢体缺血患者的生活质量、延长预期寿命至关重要。线粒体不仅是骨骼肌细胞的能量工厂,更是决定细胞命运的关键调控环节。运动是靶向作用于线粒体的高效、经济的“非药物处方”,虽然运动能显著提高间歇性跛行患者的运动能力和生活质量,鲜少研究探讨运动干预在重度下肢缺血治疗中的应用。本研究旨在明确运动对老年重症肢体缺血骨骼肌功能的作用,探讨其潜在的分子作用机制,解析运动对老年心血管疾病预后的影响,以期为老年心血管疾病的防治提供新的策略。方法:(1)本研究利用60只14月龄C57BL/6老龄雄性小鼠构建重度下肢缺血模型,分析为期4周的跑台运动方案对骨骼肌功能的影响,并从mRNA及蛋白层面探讨运动对线粒体稳态的潜在调控机制;(2)通过构建体外缺血的C2C12肌管细胞模型,分别用siRNA及小分子抑制剂3MA抑制PGC1a及线粒体自噬,予以电脉冲刺激(EPS)模拟运动对肌管细胞的影响,探索运动对线粒体稳态的分子作用机制;(3)本研究收集350例老年稳定型冠心病患者的血清,测定体力活动水平、握力、SMI以及骨转换标志物与3年主要不良心脑血管事件(MACCE)、心血管死亡率及全因死亡率的相关性,验证运动对老年心血管疾病预后的改善作用。结果:(1)运动促进老龄重度肢体缺血小鼠下肢骨骼肌功能及血流灌注的恢复(p均<0.05);运动通过升高缺血肢体骨骼肌线粒体膜电位、ATP水平,抑制骨骼肌细胞凋亡(p均<0.05);同时,运动促进缺血肢体骨骼肌线粒体分裂标志物(DRP1)和线粒体自噬标志物(LC3B)mRNA及蛋白水平的表达,这一效应可通过PGC1a/PINK1/PARKIN信号所介导(p均<0.05)。(2)与动物实验结果一致,EPS干预升高了缺血C2C12肌管细胞PGC1a/PINK1/PARKIN、DRP1、LC3B mRNA表达水平(p均<0.05);siRNA下调PGC1a基因表达可显著削弱经EPS上调的PINK1/PARKIN、DRP1、LC3B表达水平(p均<0.05);3MA抑制线粒体自噬后,PGC1a/PINK1/PARKIN、DRP1表达水平升高(p均<0.05)。(3)基线体力活动水平较高的老年冠心病患者,可能通过改善骨骼肌功能,降低了3年MACCE的风险及全因死亡率(p均<0.05)。结论:(1)运动促进重度肢体缺血后骨骼肌血流灌注和功能恢复,同时可通过升高骨骼肌线粒体功能,以改善缺血肢体骨骼肌超微结构、抑制缺骨骼肌细胞凋亡;(2)运动可能通过上调PGC1a/PINK1/PARKIN信号通路,促进线粒体分裂、线粒体自噬,以维持线粒体稳态。(3)升高老年冠心病患者体力活动水平,有利于改善外周动脉疾病等危症-冠心病的不良预后,而这一效应可能通过改善骨骼肌功能、影响骨骼肌质量与心血管疾病潜在分子联系以实现。