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肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是一种进行性心肺疾病,以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群,可导致右心衰竭和死亡。虽然PAH发病率并不高,但它的治愈率低死亡率高。导致肺动脉压力增加的主要原因包括血管收缩、血管重构和原位血栓的形成,其中肺动脉重构是PAH中最显著的且不可逆的组织病理特征。肺动脉重构在PAH中的作用日益受到重视,涉及外膜、中膜以及内膜的增厚,其中由肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMC）组成的肺动脉中膜一直是PAH研究的焦点。肺动脉重构涉及PASMC由收缩型向合成型的转变,细胞的增殖和迁移能力增加,自噬和凋亡减少,并伴有胶原沉积增加。肌浆网/内质网钙ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase,SERCA）的主要作用是将胞浆内的Ca2+摄入到肌浆网和内质网,是调控钙循环和钙信号的关键酶,对维持细胞内钙稳态和内质网稳态至关重要。SERCA2是血管中SERCA的主要亚型,其位于674位点的半胱氨酸（cysteine 674,C674）是一个重要的氧化还原位点,血管舒张因子一氧化氮（nitric oxide,NO）通过对该位点进行谷胱甘肽化来增加SERCA2的活性。糖尿病和动脉粥样硬化等病理情况可以明显增加SERCA2中C674的不可逆氧化（SERCA2 C674-SO3H,简写为C674-SO3H）,干扰了NO对该位点的谷胱甘肽化调控。我们发现在低氧诱导PAH小鼠的肺组织中,SERCA2中C674-SO3H明显增加,推测病理条件下C674位点的不可逆氧化参与了肺动脉重构以及PAH的形成。我们在C57BL/6J小鼠上敲入了SERCA2C674S（SERCA2 C674S knock-in,SKI）来模拟病理情况下C674位点的不可逆氧化导致的这一氧化还原位点的失活,纯合子SKI小鼠具有胚胎致死性,说明C674位点的氧化还原状态对维持细胞稳态非常重要。杂合子SKI小鼠出现了明显的肺动脉重构,表明C674这一氧化还原位点的失活直接参与了肺动脉重构。本研究旨在探讨SERCA2氧化还原位点C674的失活促进肺动脉重构的相关机制,为肺动脉的重构及PAH的防治提供新的理论基础和干预靶点。与来自野生型（WT）小鼠的PASMC相比,SKI小鼠的PASMC:SERCA2表达减少而C674-SO3H的表达增加,维持细胞收缩型的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达减少,内质网应激相关蛋白ATF-6、BIP和IRE1α表达增加;表型相关蛋白αSMA和myocardin表达减少,MMP2和collagen I表达增加,凋亡相关蛋白（cleaved-caspase3,简写为cl-caspase3）和自噬相关蛋白（LC3BII/LC3BI的比值）表达减少和增殖迁移能力增加。推测病理情况下SERCA2中C674这一氧化还原位点的失活通过对上述蛋白的调控促进了肺动脉的重构。PPARγ激动剂吡格列酮（pioglizatone）在SKI小鼠PASMC中:增加αSMA和myocardin的表达,抑制MMP2和collagen I的表达,增加cl-caspase3和LC3BII的表达及LC3BII/LC3BI的比值,不影响内质网应激相关蛋白的表达,抑制细胞的增殖和迁移。内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）在SKI小鼠的PASMC中:抑制内质网应激相关蛋白的表达和胶原沉积相关蛋白MMP2和collagen I的表达,上调cl-caspase3的表达,不影响PPARγ的表达,以及抑制细胞的增殖和迁移。另外,在WT的PASMC中通过缺陷型腺病毒过表达SERCA2 C674S（包括SERCA2a C674S和SERCA2b C674S）,与对照缺陷型腺病毒相比:减少PPARγ的表达,增加内质网应激相关蛋白的表达以及促进细胞增殖。过表达SERCA2（包括SERCA2a和SERCA2b）增加SKI小鼠PASMC中PPARγ的表达和抑制细胞的增殖。我们的结果表明,SERCA2中C674这一氧化还原位点的失活通过:（1）减少PPARγ的表达来减少PASMC的自噬和凋亡,促进SMC的表型转化和胶原沉积;（2）诱导内质网应激来减少PASMC的凋亡和促进胶原沉积,共同促进了肺动脉的重构。