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目的:癫痫是一种很常见的神经系统疾病,它可以导致患者生活质量下降,预期寿命缩短。丙戊酸（Valproic acid,VPA）是临床常用的传统抗癫痫药物,其在体内的主要代谢物有2-丙基-2-戊烯酸（2-propyl-2-pentenoic acid,2-ene-VPA）、2-丙基-4-戊烯酸（2-propyl-4-pentenoic acid,4-ene-VPA）和丙戊酸-O-葡萄糖醛酸（Valproic acid-O-glucuronic acid,VPA-G）。临床上VPA常和卡马西平（Carbamazepine,CBZ）,拉莫三嗪（Lamotrigine,LTG）和司替戊醇（Stiripentol,STP）联用治疗癫痫。然而,药物联用可能会引起药物相互作用,导致药物疗效降低,甚至出现不良反应。本研究旨在探讨CBZ、LTG和STP对VPA及其代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）药动学的影响,以便为未来多种药物联用时剂量的调整提供充分的参考。方法:将24只雄性SD大鼠随机分成4组,每组6只,灌胃给药。第1组灌胃给予200mg·kg-1VPA单药（VPA单药组）,第2组灌胃给予200mg·kg-1VPA+50mg·kg-1 CBZ（VPA+CBZ组）,第3组灌胃给予200mg·kg-1VPA+10mg·kg-1LTG（VPA+LTG组）,第4组灌胃给予200mg·kg-1VPA+300mg·kg-1 STP（VPA+STP组）。用HPLC-MS/MS法来测定大鼠血浆中VPA及其代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的浓度。用Graph Pad Prism 8.0.2.263软件计算VPA及其代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的药代动力学参数。结果:本试验中用VPA代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的色谱峰面积来代替VPA代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的浓度,以便进行分析。这4组中VPA的主要药代动力学参数:Cmax分别为（27.27±8.10）μg·m L-1,（16.95±4.65）μg·m L-1,（28.25±7.34）μg·m L-1和（52.26±24.50）μg·m L-1,tmax分别为（0.31±0.16）h,（0.18±0.09）h,（0.18±0.09）h和（0.29±0.10）h,AUC0-24h分别为（59.31±10.08）μg·m L-1·h,（58.18±14.48）μg·m L-1·h,（67.15±8.23）μg·m L-1·h和（100.76±22.08）μg·m L-1·h;这4组中2-ene-VPA的主要药代动力学参数:Cmax（峰面积）分别为（1.02×107±1.58×106）,（9.99×106±1.64×106）,（1.278×107±2.30×106）和（2.05×107±3.90×106）,tmax分别为（1.67±0.52）h,（1.00±0.01）h,（1.00±0.01）h和（1.17±0.41）h,AUC0-24h（峰面积）分别为（8.26×107±1.77×107）,（9.96×107±2.25×107）,（1.16×108±2.64×107）和（1.28×108±6.59×107）;这4组中4-ene-VPA的主要药代动力学参数:Cmax（峰面积）分别为（2.35×106±4.02×105）,（1.60×106±3.19×105）,（1.88×106±4.55×105）和（3.84×106±1.20×106）,tmax分别为（0.90±0.22）h,（1.00±0.01）h,（0.80±0.27）h和（1.00±0.01）h,AUC0-24h（峰面积）分别为（1.40×107±2.81×106）,（2.02×107±2.58×106）,（2.22×107±2.59×106）和（1.96×107±1.38×106）;这4组中VPA-G的主要药代动力学参数:Cmax（峰面积）分别为（1.57×108±1.96×107）,（5.15×107±1.94×107）,（1.19×108±3.27×107）和（3.02×108±1.23×108）,tmax分别为（0.90±0.22）h,（0.50±0.01）h,（0.50±0.01）h和（0.92±0.20）h,AUC0-24h（峰面积）分别为（3.76×108±5.58×107）,（2.40×108±4.58×107）,（2.92×108±1.94×107）和（5.61×108±1.37×108）。结论:当VPA与CBZ联用时,VPA及其代谢物VPA-G的峰值浓度明显降低,4-ene-VPA的AUC0-24h明显增加,VPA-G的AUC0-24h明显减少;当VPA与LTG联用时,VPA及其代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的峰值浓度基本未变,2-ene-VPA和4-ene-VPA的AUC0-24h明显增加;当VPA与STP联用时,VPA及其代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G）的峰值浓度和AUC0-24h均明显增加。试验结果可以为今后VPA与CBZ、LTG和STP联用治疗癫痫时剂量调整提供参考:当VPA与CBZ联用时,VPA的剂量调整要更加谨慎;当VPA与LTG联用时,VPA的剂量建议保持不变;当VPA与STP联用时,建议适当下调VPA的剂量。