【摘 要】
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目的:利用构建的抗人呼吸道合胞病毒（Human Respiratory syncytial virus,RSV）药物高通量筛选平台,课题组前期从国家新药化合物库中筛选出29种具有抑制RSV活性的活性化合物,经
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目的:利用构建的抗人呼吸道合胞病毒（Human Respiratory syncytial virus,RSV）药物高通量筛选平台,课题组前期从国家新药化合物库中筛选出29种具有抑制RSV活性的活性化合物,经比较分析选定2种为先导化合物,并对其抑制RSV的复制活性、化合物构效关系及药物作用分子机制进行系统研究,尝试发现安全、有效的抗RSV候选化合物及其抗病毒机制。方法:首先对选定的2种先导化合物（6092B-D5和6092B-E5）采用免疫斑法（Immunoplaque assay）和MTS法在人喉癌上皮细胞（HEp-2）上评价、确认它们的体外抗病毒活性和细胞毒性;随后以先导化合物的结构为基础,合成、获得112种衍生化合物,并对这些衍生化合物体外抗病毒活性和细胞毒性进行分析,获得到候选化合物;进而利用人支气管上皮细胞（BEAS-2B）和小鼠模型,并结合活体成像技术等方法综合考察候选化合物的体外、内抗病毒活性和安全性;最后,采用实时定量PCR（RT-qPCR）、Time-of-addition assay及RSV微型基因组等技术探讨了候选化合物抑制RSV复制的作用机制。结果:从先导化合物衍生的112种衍生化合物中获得2种候选化合物（1-HB-63和4-49C）,发现它们在BEAS-2B细胞的半数细胞毒性浓度(Half maximal cytotoxic concentration,CC50)分别为207.00±22.80μM和1438.00±198.00μM,半数抑制浓度(Half maximal inhibitory concentration,IC50)分别是22.50±4.30μM和17.20±2.80μM;以BALB/c小鼠为实验模型的体内研究显示:两种化合物经腹腔注射或灌胃给药均不能有效地抑制RSV复制。抗RSV感染的机制研究表明1-HB-63是在RSV病毒基因组复制/转录阶段抑制RSV复制,而4-49C是在RSV进入细胞前阶段发挥抗感染作用。结论:2种候选化合物1-HB-63和4-49C在细胞水平能够有效抑制RSV复制,其中1-HB-63是在RSV病毒基因组复制/转录阶段抑制RSV复制,而4-49C可能是通过膜融合抑制控制RSV感染。但目前体内研究未能证实它们的抗RSV感染活性。
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