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目的:
建立高效液相色谱分析方法测定大鼠血浆中伊马替尼及其代谢产物GCP74588的浓度。研究酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在大鼠体内对伊马替尼及其代谢产物GCP74588的药代动力学影响，为临床合理安全用药提供参考。
方法:
1、建立伊马替尼的高效液相色谱检测方法:高效液相色谱仪为Agilent1100系列，包括G1311A四元泵、G1322A在线脱气机、G1316A柱温箱、G1313A自动进样器、G1315B二极管阵列检测器、Agilent化学工作站(Rev A.10.02.[1757])。血浆样品采用液液萃取法，用乙酸乙酯提取伊马替尼及其代谢产物，以水-0.1％三氟乙酸-乙腈为流动相进行洗脱。色谱条件:色谱柱选用ZORBAX SB-C18(4.6(×)150mm，5μm，Agilent，USA)。流动相:水∶0.1％三氟乙酸∶乙腈=60∶20.5∶19.5;流速:1mL·min-1:柱温:35℃，检测波长:270nm。
2、药代动力学试验:健康雄性SD大鼠24只随机分成4组，每组6只，分别为:对照组、酮康唑组、伊曲康唑组和伏立康唑组试验组。4组大鼠禁食12h后分别灌胃0.05％CMC、酮康唑(30mg·kg-1)、伊曲康唑(30mg·kg-1)、伏立康唑(30mg·kg-1)。从甲磺酸伊马替尼给药开始前、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h采集尾静脉血0.3mL。高效液相色谱法分析各点伊马替尼血药浓度，用药物与统计软件Drug And Statistics version3.0(DAS3.0)分析药代动力学参数。
结果:
1、血浆中伊马替尼和CGP74588最低检测浓度分别为0.1mg·L-1和0.01mg·L-1，伊马替尼在0.1～20 mg·L-1和CGP74588在0.01～2 mg·L-1线性范围内线性良好，伊马替尼的相关系数r=0.99993而CGP74588的相关系数r=0.99981。伊马替尼和CGP74588的日内和日间精密度均小于10％，相对回收率分别在94.59％～101.92％和96.73％～97.23％范围内，绝对回收率分别在83.46％～82.66％和76.98％～86.52％范围内。
2、通过DAS3.0软件对伊马替尼和CGP74588的血浆浓度数据进行处理，均采用非房室模型统计矩计算药代动学参数。
伊马替尼结果显示:①与空白对照组相比，酮康唑组的伊马替尼Cmax、CLz/F、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、MRT(0-∞)的药动学参数存在显著性差异(P＜0.05)，其中Cmax增加28.8％，CLz/F减少33.6％，AUC(0-t)增加63.4％、AUC(0-∞)增加63.4％、MRT(0-t)延长17.5％、MRT(0-∞)延长17.5％，而其他主要药动学参数(t1/2z、Tmax和Vz/F)无统计学意义(P＞0.05），这也说明酮康唑能够明显影响伊马替尼的体内代谢情况;伏立康唑组的Cmax(P＜0.05)增大了36.8％，而其他药动学参数虽有改变但无统计学意义;伊曲康唑组的药动学参数与空白相比不存在显著性差异（P＞0.05），说明伊曲康唑对伊马替尼代谢的影响不明显。
CGP74588结果显示:①与空白对照组相比，酮康唑组的N-去甲伊马替尼的主要药动学参数Cmax、t1/2z、Tmax、MRT(0-t)、MRT(0-∞)存在显著性差异(P＜0.05）:Cmax降低39.3％、t1/2z延长33.6％、Tmax延长1倍、MRT(0-t)延长38.4％、MRT(0-∞)延长43.7％;伏立康唑组的N-去甲基伊马替尼的主要药动学参数（除Tmax和MRT外）均存在显著性差异（P＜0.05），Cmax降低55.8％，t1/2z延长30.7％，Vz/F增大了1.7倍，CLz/F增大了1.1倍，AUC(0-t)减少了49.9％，AUC（0-∞）减少了49.7％;伊曲康唑组的N-去甲基伊马替尼药动学参数相比空白对照组不存在显著性差异(P＞0.05)。
结论:
体内研究表明酮康唑和伊马替尼合用时，酮康唑可以明显抑制大鼠体内伊马替尼的代谢，可明显提高大鼠血浆中伊马替尼的AUC和Cmax，降低了CGP74588的AUC和Cmax，;伏立康唑对伊马替尼的影响次之，伏立康唑增加了伊马替尼的Cmax，降低了CGP74588的Cmax和AUC;而伊曲康唑对伊马替尼的影响无统计学意义。产生差异可能与三种唑类抗真菌药物分别对CYP3A4和P-gp抑制程度和影响大小不同有关。