第一章运用视频仿真驾驶技术探索癫痫发作期意识障碍研究背景和目的癫痫导致的意识障碍是造成癫痫患者致死和致残的主要原因。相对常人来说,癫痫的频繁发作会影响患者的日常生活,造成反应力及记忆力下降,影响工作学习效率,认知功能受损,及社会病耻感。更加严重的是,癫痫患者有更高发生外伤、溺水、窒息、车祸等事件的风险。大量回顾性研究表明,癫痫患者驾驶过程中发生车祸的概率是正常人的2倍。所以,大多数欧美发达国家限制癫痫患者的驾驶权力。然而,驾驶是现代生活中必不可少的。多数国家有文献证明,限制癫痫患者的驾驶权力会影响患者社会关系的建立,造成生活不便,加大就业压力。因为癫痫发作可造成意识受损,所以许多国家的法规制订者和临床工作人员面临着一大难题——如何合理限制癫痫患者驾驶?目前的法规要求癫痫患者在获得驾驶权力之前有一段癫痫不发作间歇期(Seizure free interval),多为一年。这种制订方法存在许多不足：首先,订制方法缺乏详细的有关癫痫发作期的驾驶数据；其次,很多患者无法依从这个标准；另外,这个标准太过“笼统”,没有考虑到各种不同类型癫痫发作导致意识受损程度的差异。目前,虚拟视频驾驶系统已用于其他脑部疾患如酒精中毒、阿尔茨海默病及日间嗜睡症的驾驶安全研究中。但是,由于癫痫发作的不可预知性,行为与脑电图同步测量的难度性,缺乏已有的虚拟驾驶模型系统,及功能磁共振的强磁场与实验设备的冲突等,世界上还没有一项实验运用模拟视频驾驶系统直接研究癫痫发作。本实验的目的是用一种新发明的视频仿真驾驶技术直接观察患者在模拟视频驾驶系统中癫痫发作期的驾驶行为表现,并通过撞车次数、方向盘速度、油门位置、车行速度等具体的驾驶安全指标评价不同种类癫痫发作对驾驶功能的影响。更重要的是,本实验创新性地结合24小时视频脑电图、功能磁共振、SPECT等电生理和影像学技术研究癫痫发作期的意识受损,评价此方法的可行性及有效性,并可能进一步反映癫痫发作期导致意识受损的病变部位和网络机制,为今后药物靶点治疗及外科定位治疗提供参考依据。研究方法1.本实验建立了一个基于模拟驾驶游戏rFactor的虚拟驾驶系统模型,用程序破解了各项驾驶原始数据(如撞车次数、方向盘速度),并且用1次/30s的TTL脉冲将驾驶时间和EEG时间实现ms同步。2.在此系统中,我们奖励患者尽可能长时间地模拟驾驶,并通过多种方式(减药、闪光刺激、睡眠剥夺等)让患者自发产生癫痫发作,时刻捕捉癫痫患者24小时视频脑电图监测下的行为数据。通过视频行为分析,癫痫专科医生将癫痫发作种类分成以下6种：①癫痫发作间期痫性脑电活动(interictal activity),②亚临床癫痫发作(subclincial seizure),③前兆(aura),④部分性发作(partial seizure),⑤失神发作(absence seizure),⑥继发性全身强直-阵挛发作(secondarily generalized tonic-clonic seizure)。用视频脑电图分析各癫痫发作的起止时间,研究癫痫发作期驾驶行为。3.用MATLAB软件计算癫痫发作期及发作前后各种驾驶变量：a.方向盘速度(Steering wheel velocity),b.油门位置(throttle), c.车行位置(car position), d.车行速度(car velocity), e.撞车次数(collision)随时间的变化,并同时标记癫痫发作起止时间和撞车次数。随机抽取有癫痫发作患者的一段4分钟癫痫发作间歇期各驾驶变量(variables)数据作为对照,设定每个变量的损害标准阈值,将癫痫发作期变量数据与设定的变量损害标准阈值相比较,并将发作期驾驶变量数据与癫痫发作种类和发作期行为相联系。研究结果1.受试者与可行性：自2008年10月至2009年2月期间,在耶鲁大学癫痫治疗中心共有91个癫痫患者参加实验(18个儿童和73个成人/45个男性和46个女性/平均年龄为30.9岁/年龄范围为7-64岁)。所有患者驾驶总时间为406.5小时,平均每人驾驶时间为268分钟。成人和儿童患者,女性和男性患者驾驶总时间无明显区别。共有13个患者(14.3%的总受试者)驾驶时出现了22个癫痫发作事件。患者平均每驾驶18.5小时可发生一次癫痫事件。所有患者中有14名患者驾驶时共出现了105次癫痫发作间期痫性脑电活动(interictal activity)。2.视频行为观察结果：患者在各种不同的癫痫发作事件时的驾驶表现是不相同的。在所有的3个亚临床癫痫发作(subclinical seizure)中,患者能够继续驾驶；在总共5个前兆(aura)事件中有2个患者能够表述前兆症状,并能继续驾驶；在总共7个部分性发作(partial seizure)中患者的表现形式各不相同,有的能够继续控制驾驶,有的不能继续控制驾驶；在总共5个失神发作(absence seizure)中,患者没有明显表现出认知功能损害的趋势；在总共2个继发性全身强直-阵挛发作(secondarily generalized tonic-clonic seizure)中,患者表现为突然地失张力性运动(dystonic movement)同时停止踏油门,由于手部自动症(automatism)仍然持续控制方向盘一段时间。3.用rFactor驾驶游戏变量数据评价患者驾驶能力受损的程度：驾驶变量共有4项受损指标①方向盘速度(steering wheel velocity),②油门位置(throttle),③车行速度(car velocity),④撞车次数(collision),用于衡量患者开车能力受损情况。0%的亚临床癫痫发作(subclinical seizure)表现出任意变量有受损。75%的部分性发作(partial seizure)至少有一项指标受损,其中方向盘速度受损情况占33%,油门位置和车行速度受损情况为67%,4次部分性发作共有4次撞车。50%的失神发作(absence seizure)有撞车事件,2次失神发作共有3次撞车,但是没有方向盘速度、油门位置及车行速度受损。100%的继发性全身强直-阵孪发竹(secondarily generalized tonic-clonic seizure),至少出现一项指标受损,方向盘速度受损为50%,车行速度和油门位置受损为100%,2次继发性全身强直-阵挛发作无撞车事件。研究结论1.本研究首次证明了用rFactor虚拟驾驶模型评价长程VEEG监测下癫痫患者癫痫发作期的驾驶能力及行为认知功能是可行的。2.数据结果初步显示了不同种类的癫痫发作导致不同驾驶行为和驾驶能力的趋势。3.本实验的进一步研究能为明确癫痫发作期导致驾驶功能受损及人类意识受损的大脑解剖区域提供参考。这个新的前瞻性的研究方法可能为将来指导癫痫患者安全驾驶及降低癫痫患者的驾驶危险提供帮助,并可能为癫痫所致意识受损的药物靶点治疗及外科定位治疗提供参考依据.第二章运用新的癫痫反应量表探索癫痫发作期意识障碍研究背景和目的癫痫发作引起的意识障碍对患者的生活质量有很大的负面影响。先前有关癫痫发作意识受损的研究主要是基于回顾性的、非标准化的行为测试方法。本实验的目标是首次发明一种标准化的前瞻性的行为测试方法评估癫痫发作期的意识受损,在发作期运用此方法以获得早期数据,并验证方法的有效性。研究方法用新发明的癫痫反应量表(Responsiveness in epilepsy scale-RES)测试52个在24小时持续视频/脑电图监测下的癫痫患者的癫痫发作。RES测试开始于高级别问题和命令测试,随患者的意识行为水平变化转换到低级别的感觉运动反应测试。RES测试一直持续到癫痫发作后期,并进行发作后记忆测试。用视频录像进行评分。研究结果在标准的模拟癫痫发作中,癫痫反应量表显示出高度的施测者内信度和施测者间信度。在床旁监测的1420个小时中,一共捕获到在24小时视频脑电监测下的18个癫痫患者(35%的受试者)的59个癫痫发作。RES测试结果显示全身强直-阵挛发作前后受损最严重,部分性发作居中,亚临床癫痫发作和失神发作受损程度最轻。在部分性发作中,如脑电图出现异常,发作期RES的受损程度明显增加。发作期最大RES受损(最低RES得分)与发作后记忆缺陷和发作后最长意识恢复时间有明显的相关性。研究结论1.研究证明用新发明的癫痫反应量表-RES这种标准的前瞻性方法测量癫痫发作期意识受损有较大的信度和可行性。2.RES受损与发作期脑电图异常、发作后记忆缺陷、与意识恢复时间相关联。3.随着实验数据的不断积累,RES测试方法可能为识别癫痫发作导致意识受损的具体功能组成部位和网络基础提供依据,进而促进通过干扰以上网络机制的意识受损靶点的治疗方法的发展。