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背景随着医学科学技术的发展以及乳腺癌治疗理念的改变,哨兵淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)逐渐取代传统的腋窝淋巴结清扫(Axillary lymph node dissection,ALND)成为早期乳腺癌患者腋窝淋巴结精确分期的标准程序,并且,现有循证医学证据也已证明了其在判断早期乳腺癌患者腋窝淋巴结状态时的安全性以及可靠性。但是,有关乳腺癌哨兵淋巴结活检手术中不同的示踪剂注射部位选择对哨兵淋巴结(Sentinel lymph node,SLN)检出率以及哨兵淋巴结活检诊断准确性影响的结论在现有文献报道中莫衷一是,影响临床实践选择和决策。目的通过对已有研究证据进行现状分析及质量评价,为乳腺癌哨兵淋巴结活检筛选出最佳的示踪剂注射部位,进而通过临床诊断试验检验该示踪剂注射方案的临床实用性及诊断准确性,最终解决在乳腺癌哨兵淋巴结活检中存在的示踪剂注射部位选择争议。方法1.采用系统评价的方法比较不同的示踪剂注射部位选择对乳腺癌哨兵淋巴结活检诊断准确性以及术中哨兵淋巴结检出率的影响,为哨兵淋巴结活检手术选择最佳的示踪剂注射部位。2.使用前瞻性队列研究的方法设计临床诊断试验,检验系统评价所选择的最佳示踪剂注射方案在乳腺癌哨兵淋巴结活检时的临床实用性和诊断准确性。3.采用前瞻性随机对照试验的研究方法,比较该示踪剂注射方案与示踪剂多部位联合注射方案在乳腺癌哨兵淋巴结活检中综合诊断效能方面的差异。结果1.系统评价共纳入19个临床诊断试验,其中16个研究比较了乳晕区(subareolar,SA)和肿瘤周围(peritumoral,PT)两种示踪剂注射部位对乳腺癌哨兵淋巴结活检诊断准确性的影响。合并后的两种示踪剂注射方案诊断准确性指标:敏感度(sensitivity,SEN)分别为0.92 95%CI(0.90,0.95),0.92 95%CI(0.89,0.94);特异度(specificity,SPE):1.00 95%CI(1.00,1.00),1.00 95%CI(1.00,1.00);阳性似然比(positive likelihood ratio,LR+):40.64 95%CI(18.24,90.52),38.74 95%CI(18.88,79.51);阴性似然比(negative likelihood ratio,LR-):0.12 95%CI(0.08,0.16),0.11 95%CI(0.08,0.15);诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR):491.25 95%CI(206.47,1168.80),429.48 95%CI(188.55,978.24);受试者工作特征曲线下面积(area under curve,AUC):0.976±0.012,0.960±0.021。SA与PT两种方法术中哨兵淋巴结显像率比较:OR=1.57 95%CI(1.04,2.38),P=0.03。另有4个临床诊断试验比较了肿瘤周围皮内/皮下组织(intradermal/subcutaneous,ID)和肿瘤周围腺体组织(intraparenchymal,IP)两种示踪剂注射层次对于术中SLN鉴别和诊断的影响,合并后的SEN分别为:0.95 95%CI(0.91,0.97),0.92 95%CI(0.87,0.96);SPE:1.00 95%CI(0.98,1.00),1.00 95%CI(0.98,1.00);+LR:99.65 95%CI(25.00,397.25),84.7195%CI(21.30,336.87);-LR:0.08 95%CI(0.03,0.24),0.11 95%CI(0.06,0.21);DOR:1368.84 95%CI(231.36,8098.79),758.19 95%CI(168.51,3411.41),AUC:0.999±0.001,0.994±0.014。ID与IP两种方法术中哨兵淋巴结显像率比较:OR=4.15 95%CI(2.00,8.59),P=0.0001。2.诊断性队列研究共入组符合纳入标准的患者75例,示踪剂(亚甲蓝联合99mTc-亚锡植酸钠)于乳晕区皮内组织注射。术中成功鉴别SLN者74例(74/75,98.7%),检出SLN 175枚,均数2.33±1.46;SLNB判断患侧腋窝淋巴结状态的诊断准确性指标:SEN=90.9%,SPE=96.2%,准确度(accuracy,Ac)=94.6%,阳性预测值(positive predictive value,PV+)=90.9%,阴性预测值(negative predictive value,PV-)=96.2%,AUC=0.932±0.041。3.随机对照试验共入组符合纳入标准的患者126例,以亚甲蓝联合99mTc-亚锡植酸钠作为示踪剂,其中A组(示踪剂乳晕区皮内组织注射)62例患者术中成功鉴别SLN者62例(62/62,100%),术中检出SLN 152枚,均数2.45±1.67;B组(示踪剂乳晕以及肿瘤周围皮内组织注射)64例患者术中成功鉴别SLN者64例(64/64,100%),检出SLN 154枚,均数2.38±1.55。术中哨兵淋巴结检出数量两组间无统计学差异(P=0.790)。SLNB诊断准确性指标,A组:SEN=95.5%,SPE=1,Ac=98.4%,PV+=1,PV-=97.6%,约登指数(Youden index,YI)=0.955,AUC=0.977±0.026;B组:SEN=96.7%,SPE=1,Ac=98.4%,PV+=1,PV-=97.1%,YI=0.967,AUC=0.984±0.019。结论1.在乳腺癌哨兵淋巴结活检中,相较于示踪剂肿瘤周围组织注射,乳晕区注射法表现出更高的术中哨兵淋巴结显像率以及对患侧腋窝淋巴结状态判断的准确性,并且误诊率更低。而在示踪剂具体注射解剖层次方面,选择肿瘤周围皮内/皮下组织进行示踪剂注射时无论术中哨兵淋巴结显像率还是哨兵淋巴结活检诊断准确性均高于示踪剂肿瘤周围腺体组织注射,并且误诊率和漏诊率均低于后者。2.在以亚甲蓝联合99mTc-亚锡植酸钠作为示踪剂、选择乳晕区皮内组织作为示踪剂注射部位时,哨兵淋巴结活检手术能够精确的于术中定位和鉴别早期乳腺癌患者的腋窝哨兵淋巴结,并且在判断患侧腋窝淋巴结状态时具有较高的诊断准确性。3.与乳晕联合肿瘤周围皮内组织注射示踪剂相比,示踪剂乳晕皮内注射的方法有着与其相似的术中哨兵淋巴结检出率,两种方法在鉴别乳腺癌哨兵淋巴结时综合诊断效能相当。综上,我们认为:针对女性、早期乳腺癌患者,在行哨兵淋巴结活检以判断患侧腋窝淋巴结状态时,乳晕区皮内组织是最佳的示踪剂注射部位选择。