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MicroRNA(miRNA)是一种小型的非编码RNA,可以识别信使RNA的3’端非编码区进而可使得信使RNA降解抑制其翻译,调控基因的表达。有研究揭示了 miRNA非传统性功能,可以与内源性的单链RNA竞争与Toll样受体结合。还有研究表明,在癌症细胞中,miR-21和miR-29a可以与小鼠mTlr7/人hTLR8结合,激活TLR信号通路促进炎症反应。然而,miRNA在自身免疫性疾病中的功能目前还知之甚少。B6.MRL-Faslpr/J小鼠是研究SLE的重要小鼠模型,伴随有自身抗体的产生、脾肿大以及肾小球肾炎等多种症状。在本项研究中,我们通过免疫荧光共沉淀实验证明了 miR-574-5p可以与mTlr7和hTLR8相互作用参与调控免疫炎症反应。前期的研究表明miR-574-5p在红斑狼疮小鼠体内明显升高,我们通过尾静脉注射携带miR-574-5p-shRNA的慢病毒,发现抑制miR-574-5p可以显著改善小鼠血清中细胞因子的含量,明显减少了组织中巨噬细胞的数量,IgG沉积量和生发中心B细胞量均有明显的减少,肾纤维素化也有很明显的改善。既然抑制miR-574-5p的表达可以明显改善红斑狼疮小鼠的炎症,我们设计合成一种锁核酸(LNA)修饰的单链RNA药物抑制miR-574-5p,尾静脉注射B6.MRL-Faslpr/J小鼠,结果发现用LNA-antimiR-574-5p去抑制红斑狼疮小鼠的miR-574-5p有一定的效果,减少了血清中细胞因子的水平,脾肿大有一定的改善,脾细胞中Tc细胞、Th细胞以及GC B细胞都有一定的减少。我们的实验数据证明miR-574-5p作为mTlr7/hTLR8的天然配体激活炎症反应,在红斑狼疮小鼠中抑制miR-574-5p的表达可以明显改善小鼠的炎症,以miR-574-5p为靶点设计合成LNA修饰的单链RNA药物对miR-574-5p有一定的抑制作用。本项研究为miR-574-5p作为治疗病毒入侵、癌症、自身免疫等疾病药物提供了可能,LNA-antimiR-574-5p药物研究为系统性红斑狼疮疾病的治疗提供了理论基础,为药物研发提供了一个新型的研究方向。此外,构建miR-574-5p的敲除小鼠模型为后续的深入研究做好了准备。