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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种主要表现为持续性滑膜炎的慢性自身免疫性疾病。目前主要认为免疫系统功能异常、持续性炎症反应侵蚀关节炎导致RA的发病。环境和遗传因素作用致使机体免疫紊乱、产生炎症从而导致RA,这一推论被广泛认可;然而既往研究多集中在探讨遗传因素与RA的关联,探讨环境因素对RA影响的研究相对缺乏。其中,重金属和营养元素对免疫功能以及炎症的影响已有大量研究,但目前尚未明确二者与RA的关联。一方面,重金属中铅、镉、汞、砷是已知的免疫功能的危险因素,如铅和汞均对免疫系统细胞因子代谢具有不良影响并能引起炎症;镉能干扰抗氧化剂蛋白质的活性,促进炎症状态。在营养元素中锰、硒、铜、铁、碘、钴等,均与人体免疫功能以及炎症密切相关。如氧化应激已知与RA的炎症反应密切相关,锰和铜作为为超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）的重要辅基参与调节氧化应激。另一方面,重金属与营养元素之间还在存在多种复杂关联,如多项动物实验显示硒能拮抗铅、汞等多种重金属;在体外试验中,铜被报道与镉存在联合作用。上述均间接提示重金属和营养元素可能对RA有潜在影响。虽然已有部分研究对重金属和营养元素与RA之间的关联进行过初步探讨,但存在纳入暴露元素较单一以及校正混杂不全的缺陷,且未检索到探讨多种元素的混合暴露作用与RA患病关联的研究文献。因此,本研究旨在通过大样本的横断面研究分析RA患者中多种重金属以及营养元素的特征。本研究包括以下两部分:第一部分多种重金属和营养元素与类风湿关节炎的关联研究目的:分析4种重金属:铅、镉、汞、砷浓度,6种营养元素:锰、硒、铜、铁、碘、钴浓度,与RA患病风险的关联,从而得到RA患者中多种元素的基础特征。方法:本研究以美国国家健康及营养状况调查（National Health and Nutritional Examination Survey,NHANES）数据库为数据来源,以NHANES中2001-2016年的调查数据为基础进行横断面研究。纳入20岁以上且人口学信息和RA诊断信息完整的成年人为研究对象。采用t检验和方差分析描述目标人群的基本特征,使用Mann-Whitney U秩和检验比较RA患者和对照的重金属和营养元素的分布差异;使用二项Logistic回归模型分析暴露元素与RA患病风险的关联,并进一步按性别、年龄、BMI分层分析,观察不同人口学特征下暴露元素与RA的关联是否仍存在。结果:共纳入30658名研究对象,其中RA患者2597名,非RA患者28061名。RA患者相较于非RA患者,血铅、血镉、血总汞以及尿砷浓度均存在显著差异;同时,RA患者相较于非RA患者,血锰、血硒、血清铜以及尿碘浓度亦存在显著差异。在二项Logistic回归分析中血铅、血总汞、血锰、血清铜、尿碘以及尿钴与RA患病风险的关联具有统计学意义。RA患者的血铅浓度1.60（1.00-2.20）μg/d L和血总汞浓度0.93（0.51-2.02）μg/L均显著高于非RA患者的血铅浓度1.25（0.75-1.86）μg/d L和血总汞浓度0.86（0.47-1.74）μg/L;同样的,RA患者的血镉浓度0.40（0.24-0.60）μg/L显著高于非RA患者0.31（0.20-0.53）μg/L。在本研究中,RA患者尿碘浓度170.00（95.00-176.20）ng/ml显著高于非RA患者140.30（80.00-241.00）ng/ml;RA患者的血清铜浓度113.40（103.30-133.60）μg/d L显著高于非RA患者111.50（95.70-130.00）μg/d L;而RA患者的血锰浓度8.71（6.75-11.10）μg/L和血硒浓度193.19（176.47-206.48）μg/L均显著低于非患者血锰浓度9.07（7.41-11.17）μg/L和血硒浓度194.54（179.84-209.11）μg/L。按血铅水平四分位分组,以第一分位的人群为参照,校正混杂因素后,第三、四分位的人群RA的患病风险OR（95%CIs）值分别为1.38（1.08-1.75）、1.37（1.06-1.77）。按性别分层并校正混杂因素后,女性血铅水平第三、第四分位水平组较第一分位组的患病风险分别为1.41（1.03-1.95）、1.36（1.01-1.84）。血总汞按四分位水平分组并校正混杂后,第四分位组较第一分位组的人群,RA患病风险为1.22（0.99-1.49）。但按性别分层和校正混杂后,男性血总汞水平最高四分位组较最低四分位组的RA患病风险为1.40（1.01-1.93）。按尿碘四分位水平分组,以第一分位人群为参照,校正混杂因素后,第二、三、四分位人群的患病风险分别为1.41（1.07-1.85）、1.67（1.25-2.23）、1.72（1.27-2.34）。按性别分层后,女性尿碘最高四分位组较最低四分位组的RA患病风险为1.82（1.24-2.68）。女性血锰最高四分位组较最低分位组RA的患病风险为1.36（1.01-1.84）。男性血清铜水平最高四分位组较最低分位组RA的患病风险为1.40（1.01-1.93）。以男性尿钴水平最低四分位组为参照,最高四分位组的患病风险为2.61（1.41-4.80）。结论:本研究结果显示血铅、血总汞、血锰、血清铜、尿碘以及尿钴水平均可能增加RA患病风险,并且这些关联存在性别差异。血清铜及尿钴水平与男性RA患病风险呈正相关,血铅、血总汞、血锰以及尿碘水平与女性RA患病风险呈正相关。第二部分部分重金属和营养元素对类风湿关节炎的混合作用分析目的:分析2种重金属:铅、汞,4种营养元素:锰、铜、碘、钴,对RA患病风险的混合作用。方法:基于第一部分的结果发现6种铅、汞、锰、铜、碘、钴元素与RA患病风险相关,以同时具有6种元素暴露信息的人群为研究对象。采用Spearman秩相关性分析探究多种元素之间的关系,并构建多种暴露元素与RA患病风险的的加权组合分位数（Weighted Quantile Sum,WQS）回归模型。根据6种元素在混合暴露作用中相对贡献权重,计算得到代表混合暴露负荷的WQS,将其与RA进行回归分析。按照年龄、性别以及BMI分组,进行亚组分析,探讨这些人口学变量是否影响WQS与RA的关联。结果:共2109人纳入混合作用分析,其中RA患者122名,非RA患者1987名。WQS回归模型分析结果显示,6种元素中对RA患病的混合作用中相对贡献最高的为碘（44.48%）,其次是铅（16.84%）、汞（16.32%）和钴（14.67%）,铜和锰的相对贡献较低。WQS与RA进行Logistic回归分析得到WQS每增加一个单位,RA的患病风险增加67%。亚组分析结果显示年龄、BMI均会影响WQS与RA患病的关联,未观察到性别对此关联的影响。结论:在本研究中,随着铅、汞以及锰、铜、碘、钴混合暴露水平的升高,RA的患病风险升高,且碘、铅、汞在这种混合作用中相对贡献较大。同时,年龄和BMI可能影响这一混合作用与RA之间的关联。