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格列吡嗪(Glipizide)为第二代磺酰脲类口服降糖药,是非胰岛素依赖型糖尿病的治疗药物,主要促进胰腺β细胞胰岛素的分泌、刺激胰岛α细胞抑制胰高血糖素的分泌,能够有效降低血糖浓度并在一段时间内保持其药理作用。格列吡嗪的半衰期较短(2～4小时),临床用量口服每日2.5～30 mg不等,口服剂量超过15 mg则需多次给药,血药浓度波动大,易引起不良反应。将其制成缓释制剂可减少服药次数和血药浓度波动,降低副作用,提高患者顺应性。以难溶性药物格列吡嗪为模型药物,选用国产辅料聚氧乙烯(PEO)、氯化钠(NaCl)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)等辅料作为片芯材料,自制醋酸纤维素(CA),聚乙二醇4000(PEG4000)为包衣材料,丙酮为包衣溶剂,制备了格列吡嗪双层渗透泵片。考察了含药层处方、助推层处方、衣膜处方、片芯制备工艺及体外释药条件等因素对双层渗透泵片释药行为的影响,采用相似因子法(f2)对不同处方药物释放曲线的相似性进行评价,进而进行处方优化。最佳处方在2～16小时内释药基本恒定,呈现零级释放特征(F1:r=0.9946,F2:r=0.9919),与进口市售控释片(瑞易宁(?))体外释放行为相似(F1:f2=69.7,F2:f2=65.3)。稳定性试验结果表明,本制剂对湿热比较敏感,在RH 92.5%和60℃条件下放置10天后,释药小孔中有内容物流出。以市售格列吡嗪控释片(瑞易宁(?))为参比制剂,采用双制剂双周期交叉实验设计,对自制格列吡嗪控释片(F1)进行了家犬体内药动学研究。以UPLC-MS/MS法测定了4只健康家犬的体内血药浓度。单剂量给药试验结果为：市售格列吡嗪控释片(瑞易宁(?))的t1／2为(12.06±8.48)h,Tmax为(8.25±1.71)h,Cmax为(158.14±143.39)ng·mL-1, AUC0-36为(1407.56±807.40)ng·h·mL-1,AUC0-∞为(1654.24±858.07)ng·h·mL-1；自制控释片的t1/2为(6.98±8.63)h,Tmax为(8.50±1.73)h,Cmax为(161.40±36.15)ng·mL-1, AUC0-36为(1384.24±391.42)ng·h·mL-1,AUC0-∞为(1499.46±331.97)ng·h·mL-1。自制格列吡嗪控释片的相对生物利用度为(118.28±35.60)%。方差分析结果表明个体间、制剂间和周期间均没有显著性差异。根据双单侧t检验和90%置信区间分析表明两种制剂间不具备生物等效性。采用Wagner-Nelson法对自制格列吡嗪控释片的体内外相关性进行了研究,结果表明此制剂具有良好的体内外相关性。