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目的:糖尿病肾脏疾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一,也是导致肾功能衰竭的主要病因。目前的治疗措施只是缓解症状,但并不能改善糖尿病肾脏损害潜在的病理生理改变。本研究旨在探讨辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其分子机制。方法:24只SD大鼠随机分为正常对照组(NC组,n=8)、糖尿病组(DM组,n=8)和辛伐他汀灌胃组(DM+Sim组,n=8),腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立糖尿病大鼠模型。DM+Sim组给予辛伐他汀灌胃4周,其余两组给予等剂量生理盐水灌胃4周。实验期间,每天记录一次大鼠体重,每三天测一次大鼠血糖,在辛伐他汀灌胃1周末和4周末时收集大鼠24小时尿液,检测大鼠24小时尿蛋白。在四周实验结束后,抽取大鼠腹主动脉血液,测定血浆中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量;取大鼠双侧肾脏,检测大鼠肾脏组织丙二醛(MDA)的含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活性;H&E染色观察肾脏的形态学变化;苦味酸天狼星红(Sirius Red)染色观察肾脏组织纤维化;Western blot和免疫组织化学法(Immunohistochemistry,IHC)观察肾脏组织nephrin、GRP78、p-IRE1α、IRE1α、NF-κB p65、MCP-1、p-p53、p53、Bax和Bcl-2的表达;原位末端转移酶标记法(TUNEL)检测大鼠肾脏组织凋亡的细胞。结果:1.与NC组比,DM组和DM+Sim组体重增长缓慢,而血糖迅速升高;DM组和DM+Sim组体重和血糖之间无显著性差异。2.与NC组比,DM组大鼠血液TC和TG明显升高(P<0.01),给予辛伐他汀后,DM+Sim组大鼠TC(P<0.01)和TG(p<0.05)较DM组降低。3.给予辛伐他汀1周后,与NC组比,DM组大鼠24h尿蛋白明显增加(P<0.01),但与DM+Sim组比无明显差异;给予辛伐他汀4周后,DM组和DM+Sim组大鼠24h尿蛋白均呈增长趋势,与NC组比,DM组24h尿蛋白明显增加(p<0.01),而DM+Sim组较DM组24h尿蛋白均有所下降(P<0.05)。4.与NC组比,DM组大鼠肾脏组织MDA水平显著升高(P<0.01),而SOD活性显著下降(P<0.01),给予辛伐他汀后,DM+Sim组大鼠肾脏组织MDA水平较DM组明显降低(P<0.01),而SOD活性显著升高(P<0.05)。5.光学显微镜下观察H&E染色,DM组可见弥漫性肾小球硬化,部分肾小球变形、固缩,系膜细胞和系膜基质明显增生,血管腔和包曼氏囊腔明显狭窄,甚至闭塞,肾小管萎缩,间质可见明显的炎症细胞浸润;DM+Sim组肾组织结构明显改善;NC组大鼠肾脏没有明显的病理学改变。6.在普通显微镜下观察可见NC组大鼠肾小球以及肾小管红色的胶原纤维呈均匀分布,着色浅淡;DM组大鼠肾小球以及肾小管胶原纤维红染明显广泛,着色深,缠绕混乱,呈结节状,不均匀分布(P<0.01);DM+Sim组红染显著减轻(P<0.01)。7.Western Blot和免疫组化观察到,与NC组比较,DM组大鼠肾脏的GRP78、P-IRE1α、NF-κB p65、MCP-1、p-p53、p53和Bax表蛋白达均升高(P<0.05),而nephrin和Bcl-2表达显著下降(P<0.05)。而给予辛伐他汀后,与DM组比较,DM+Sim组GRP78、P-IRE1α、NF-κB p65、MCP-1、p-p53、p53和Bax表蛋白达均下降(P<0.05),而nephrin和Bcl-2表达明显著升高(P<0.05)。8.肾脏细胞凋亡的原位检测显示,凋亡的细胞核呈棕褐色颗粒样,部分凋亡的细胞核固缩变形,体积偏小,正常细胞核呈蓝紫色。DM组肾小球及附属肾小管见有大量的凋亡细胞,显著高于NC组(P<0.01),给予辛伐他汀后,DM+Sim组肾脏凋亡的细胞显著减少(P<0.01)。结论:1.辛伐他汀对糖尿病大鼠血糖和体重无显著影响;2.辛伐他汀能够显著降低大鼠的血脂水平,并且能够延缓尿蛋白的生成,改善肾脏功能;3.辛伐他汀能改善糖尿病大鼠肾脏形态学结构,延缓糖尿病肾脏疾病的进程;4.脂质过氧化、内质网应激、炎症反应和凋亡均参与了糖尿病大鼠肾脏损伤的发生发展;5.辛伐他汀可通过抑制脂质过氧化,进而抑制内质网应激和炎症反应来改善糖尿病大鼠肾脏病理学结构和减轻间质纤维化;6.辛伐他汀通过抑制促凋亡蛋白和上调抗凋亡蛋白的表达减少糖尿病大鼠肾脏细胞的凋亡。