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目的观察高热量高胆固醇饮食（high-calorie and high-cholesterol diet, HCD）对C57BL/6小鼠肝脏的影响，初步探讨非诺贝特（fenofibrate）对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）小鼠肝脏损伤的保护作用机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为正常饮食（SCD）组、高热量高胆固醇饮食（HCD）组和非诺贝特治疗（HCF）组。用高热量高胆固醇饮食喂养3月，建立非酒精性脂肪性肝病小鼠模型，3月后，用非诺贝特（40mg/kg/d）治疗4周。葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）测定胰岛素敏感性，检测TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、AST等血清生化指标以及TNF-α、IL-6、MCP-1等炎性指标水平，HE、油红及Masson染色观察肝脏组织的病理学变化，制备10%肝组织匀浆测定MDA、GSH-Px、T-AOC和SOD等氧化应激指标及TG含量情况，免疫组化检测肝脏组织中TNF-α、CD68炎性分子表达，TUNEL法检测小鼠肝细胞的原位凋亡，Real-time RT-PCR和RT-PCR测定肝组织PPARα、SREBP1-c、PTP1B、IRE-α、CHOP和GRP78mRNA表达，Western-blot检测肝组织GRP78、JNK、ERK蛋白表达量。结果①GTT试验和ITT试验表明，HCD组小鼠胰岛素敏感性降低，存在胰岛素抵抗，而非诺贝特治疗后能够增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。②与SCD组小鼠相比，HCD组小鼠血清TG、TC、LDL-C水平显著升高，HDL-C水平明显下降（P<0.01或P<0.05）。非诺贝特治疗后能够显著降低血清TG水平（P<0.05）。③HCD组小鼠肝细胞内可见脂滴形成，气球样变的肝细胞及炎性细胞浸润，但尚未进展至纤维化阶段，而HCF组肝脏脂肪变性程度及浸润的炎细胞明显减少。④HCD组小鼠血清TNF-α、MCP-1等促炎因子明显升高，而IL-6等抗炎因子降低（P<0.05），HCF组小鼠血清促炎因子MCP-1明显降低（P<0.05）。免疫组化结果表明，与SCD组相比，HCD组小鼠肝脏TNF-α和CD68的表达量均增加。非诺贝特治疗后能够降低炎性分子表达量，减轻炎症反应。⑤TUNEL结果显示HCD组小鼠肝细胞出现明显凋亡，而HCF组小鼠体内发生凋亡的肝细胞明显减少。⑥与SCD组相比，HCD组小鼠肝组织内MDA明显增加，T-SOD和GSH-Px明显降低（P<0.05）。与HCD组相比，HCF组小鼠肝组织内T-SOD、T-AOC明显增加，MDA明显降低（P<0.05）。⑦HCD组小鼠肝组织内SREBP-1c、PTP1B、IRE-α、XBP-1s和CHOP mRNA的表达增加，而PPARα、GRP78mRNA的表达降低，非诺贝特治疗后能降低PTP1B、IRE-α、XBP-1s和CHOP mRNA的表达量，增加PPARα、GRP78mRNA的表达量；此外，HCD组小鼠肝组织内GRP78、JNK蛋白表达量明显降低，而ERK蛋白表达量明显升高，非诺贝特治疗后，下调的GRP78、JNK蛋白表达量显著升高，而上调的ERK蛋白表达量显著降低。结论①高热量高胆固醇饮食能够成功构建NAFLD小鼠模型；②非诺贝特治疗后可降低模型小鼠血脂水平、增加胰岛素敏感性、减轻炎症反应、减少氧化应激和内质网应激水平，改善肝脏病理损伤；③非诺贝特可能是通过减轻内质网应激中的IRE-α—XBP-1通路发挥肝脏保护作用的。