【摘 要】
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双相情感障碍（Bipolardisorder,BD）是常见的重性精神类疾病,具有高患病率,高致残率,高死亡率等特点,在我国BD患病率为1%-1.5%。双相情感障碍病因复杂,一般认为遗传因素构成了发病因素和倾向,目前其发病机制尚不清晰,一般涉及多种神经递质和通路共同作用。单一跨膜蛋白TMEM132家族包括TMEM132A-E共5个成员,该家族成员N端胞外区都包含有三个Ig结构域,属于免疫球蛋白超家族
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双相情感障碍（Bipolardisorder,BD）是常见的重性精神类疾病,具有高患病率,高致残率,高死亡率等特点,在我国BD患病率为1%-1.5%。双相情感障碍病因复杂,一般认为遗传因素构成了发病因素和倾向,目前其发病机制尚不清晰,一般涉及多种神经递质和通路共同作用。单一跨膜蛋白TMEM132家族包括TMEM132A-E共5个成员,该家族成员N端胞外区都包含有三个Ig结构域,属于免疫球蛋白超家族,可能在调节神经元细胞形态、运动和迁移方面发挥重要作用。其中TMEM132E是课题组前期鉴定的耳聋基因。目前对于TMEM132E基因功能研究甚少,有研究通过全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）发现TMEM132E基因与双相情感障碍、惊恐症、焦虑症等多种精神类疾病密切相关。为了明确Tmem132e在双相情感障碍中的作用及探讨其可能的分子机制,本文对构建的Tmem132e敲除小鼠进行了多项行为学、免疫组织化学等实验分析,获得以下研究结果:首先,本文对构建的Tmem132eflox/flox;Sox2-Cre+/-（T132e ScKO）小鼠进行行为学分析。与对照组（Control,Ctrl）小鼠相比,旷场实验显示T132e ScKO小鼠进入中心区域停留时间减少但总的运动距离不变;高架十字迷宫实验显示T132e ScKO小鼠进入开放臂的次数及时间均减少;悬尾实验和强迫游泳实验显示T132e ScKO小鼠不动时间均明显增加;蔗糖偏好实验显示T132e ScKO小鼠蔗糖偏好度降低。结果说明T132e ScKO小鼠表现焦虑、抑郁样行为。鉴于Sox2-Cre++/-小鼠导致的基因敲除近似于各组织基因全敲效果,本文又利用Emx1-Cre+/-小鼠构建了在前脑神经元和胶质细胞中特异性敲除Tmem132e 的Tmem132eflox/flox;Emx1-Cre+/-（T132e EcKO）小鼠,行为学实验分析表明T132e EcKO小鼠同样表现焦虑、抑郁样行为。两种小鼠模型都说明Tmem132e基因敲除可导致小鼠表现类似于人类双相情感障碍患者的焦虑/抑郁样情绪,提示Tmem132e参与双相情感障碍的发生发展。其次,为探讨Tmem132e参与双相情感障碍发生发展的可能机制,本文采用尼氏染色、H＆E染色检测敲除小鼠的脑组织形态。结果显示Tmem132e敲除并不影响脑整体的形态发生;免疫荧光染色和Western Blot实验发现敲除Tmem132e导致星形胶质细胞增生而不影响神经元的数目;高尔基染色结果显示敲除Tmem132e导致树突棘密度降低;Western Blot结果显示突触蛋白表达量降低,提示Tmem132e敲除可以导致神经突触可塑性受损。再次,鉴于BDNF-TrkB信号通路在BD及其他精神类疾病中发挥着重要的作用,本文检测了 T132e ScKO小鼠皮层和海马脑区中TrkB受体的表达情况,Western Blot结果显示在T132e ScKO小鼠中TrkB显著下降。TrkB受体下游的三条信号通路均受到不同程度的抑制。这提示Tmem132e敲除导致的焦虑抑郁样行为与降低TrkB表达抑制其下游通路相关。当我们检测T132E-OE小鼠皮层海马脑区TrkB受体的表达情况,发现T132E-OE小鼠海马脑区中TrkB显著升高。该结果提示Tmem132e与TrkB表达相关。最后,为探究TMEM132E影响TrkB的机制,本文采用免疫荧光染色、PLA及Co-IP方法从体内体外进行分析,结果表明TMEM132E蛋白与TrkB在神经细胞中共定位,且与全长型TrkB蛋白（TrkB-FL）和截短型TrkB蛋白（TrkB-T1）均存在相互结合。综上所述,本研究证实Tmem132e敲除导致小鼠表现出类似于双相情感障碍患者焦虑、抑郁样行为,提示Tmem132e在双相情感障碍的发生中发挥重要作用;初步探究了Tmem132e可能是通过协同TrkB受体或者通过调节TrkB表达,影响BDNF-TrkB信号通路,导致突触可塑性受损,最终导致焦虑抑郁样行为的产生。目前研究表明抗抑郁药可以直接结合并变构TrkB发挥作用,TMEM132E可能成为精神稳定剂的治疗靶点,进一步明确TMEM132E与TrkB的作用机制,可以为阐明双相情感障碍焦虑抑郁共病生物学机制以及改进治疗方案提供理论依据。
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