心肌肥厚作为心脏应对负荷增加的一种适应性反应,在心肌肥厚早期发挥了有益的代偿效应,但持续的心肌肥厚是有害的,会引起扩张性心肌病,并可能导致突然死亡；随着心脏功能的进一步恶化,会转变成心力衰竭。抑制心肌肥厚,对防止心力衰竭的发生、改善心脏功能具有重要作用。心肌铆定重复序列蛋白(Cardiac Ankyrin Repeat Protein, CARP)在小鼠胚胎E8.5天的心脏中开始表达,胚胎期表达较多,出生后和成年期维持在一个较低的表达水平。但多种引起心肌肥厚的药物、心肌缺血、机械牵拉、压力负荷等均可诱导CARP表达增加,提示CARP蛋白的诱导表达可能是心脏对外界环境刺激的一种适应性反应。研究发现CARP可以抑制ANF等心脏表达基因的转录活性,提示CARP可能对心肌肥厚具有一定的调节作用,但有关CARP与心肌肥厚之间的确切关系,在整体动物水平上CARP是否可以抑制心肌肥厚,至今仍未见报道。本研究首先在大鼠原代心肌细胞中利用腺病毒载体过表达CARP蛋白,通过分析心肌细胞面积和心肌肥大marker基因ANP、Myh7以及Actal表达发现,CARP可以部分抑制苯肾上腺素(phenylephrine, PE)诱导的心肌细胞面积增加和胚胎基因表达,提示CARP对PE诱导的心肌肥大具有部分抑制作用。为了在整体动物水平上探讨CARP蛋白和心肌肥厚之间的关系,我们将小鼠CARP全长cDNA序列与a-MHC启动子连接,通过显微注射受精卵制备了心脏特异性表达CARP蛋白的转基因小鼠。在正常生长状况下,转基因小鼠和野生型小鼠在HW/BW和心脏功能等方面没有发现显著差异。但是,在使用异丙肾上腺素(isoproterenol, ISO)或压力负荷(升主动脉缩窄,TAC)诱导心肌肥厚后,发现CARP转基因小鼠对ISO或TAC诱导的心肌肥厚都具有部分抑制作用。研究发现,经过ISO或者TAC诱导后,心脏HW/BW和HW/TL比值的增加在CARP转基因小鼠中被部分抑制,超声检测也显示ISO或TAC诱导的心肌肥厚被部分抑制。同时ISO或TAC诱导的ANP、Myh7和Actal等基因的表达,在CARP转基因小鼠中也出现部分抑制。并且TAC诱导后,CARP转基因小鼠与野生型小鼠相比,前者具有更好的心脏功能,心肌纤维化程度在CARP转基因小鼠中也出现相对降低。以上结果表明CARP转基因小鼠可以部分抑制ISO或者TAC诱导的心肌肥厚。为了更进一步揭示CARP抑制心肌肥厚的分子机制,我们对经过4周TAC诱导后CARP转基因小鼠和野生型小鼠心脏的mRNA表达进行了基因芯片检测。分析发现,TAC诱导后,相对于野生型小鼠,转基因小鼠心脏中趋化因子、细胞外基质、炎症因子、细胞膜离子通过蛋白等基因的表达水平都发生了变化,同时我们还发现与脂肪及糖代谢的相关信号通路、TGF-β信号通路、MAPK信号通路、G蛋白信号通路相关基因的表达,也发生显著变化。进一步研究发现,过表达CARP可以抑制TAC诱导的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的表达,并进一步降低Smad3的磷酸化水平,显示CARP可能通过抑制TGF-β/Smad信号通路来抑制心肌肥厚。