抑郁症是一种情感性精神病，以悲伤、绝望和沮丧等情绪为特征，并可有自杀倾向。随着人口的逐步老化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20％—50％。氟西汀属第三代选择性的5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药，但临床病人症状改善需用药治疗3—5周才见效，在作用时程上与单胺递质学说不相吻合。提示氟西汀的药效可能包含更广泛的药理作用机制。 目的 本研究针对氟西汀显效明显滞后现象，建立长期慢性轻度应激致抑郁的小鼠模型，利用基因芯片技术对氟西汀的作用机制进行较全面的探讨。 方法 （1）实验通过对BALB／c小鼠连续10周施加9种随机安排的应激源造成慢性应激致抑郁模型。（2）对模型动物进行1小时单瓶蔗糖饮水、旷场自发运动和强迫游泳试验，测试氟西汀对小鼠抑郁相关症状，如快感缺失、自发运动减少和绝望情绪是否具有改善作用；（3）通过Morris水迷宫实验检测氟西汀对抑郁模型小鼠学习记忆能力是否具有提高作用；（4）应用基因芯片技术（Clontech公司的小鼠1.2表达谱基因芯片）和Superarray公司的Ca²⁺／cAMP通路发现者芯片观察慢性轻度应激抑郁模型动物大脑皮层和海马基因表达的变化及氟西汀干预后的改变。 结果 （1）经过10周慢性应激处理的小鼠蔗糖溶液饮用量下降，自发活动减少，空间学习记忆能力明显下降，强迫游泳实验挣扎时间缩短，认为是一种能够反映抑郁病症的较为理想的模型。（2）8周长期氟西汀给药（0.25mg／kg）可使抑郁模型小鼠蔗糖溶液饮用量和自发活动路程显著提高（P＜0.05），强迫游泳实验的绝望时间也明显缩短（P＜0.05）；（3）在Morris水迷宫实验中，氟西汀给药组的动物找到实台的潜伏期明显缩短（P＜0.05）；（4）基因芯片结果显示，在模型动物的皮层、海马部位，共有267个基因表达发生变化，其中197个基因表达上调，70个基因下调；而在氟西汀给药组动物皮层和海马部位，共有192个基因表达发生变化，其中47个基因表达上调，145个基因下调。在两组芯片中，变化最为明显的是与DNA损伤修复相关的酶类，如Erccl，Rad51，Rad52等，以及多种应激相关蛋白，细胞抗氧化酶系统和调控细胞周期的相关蛋白。 结论 （1）本研究在整体动物水平确认了氟西汀对BALB／c小鼠慢性轻度应激后抑郁症状的治疗作用，以及改善学习记忆的作用；（2）根据基因芯片结果，显示氟西汀可能通过激活多条DNA损伤修复途径，并对抑郁模型下，大脑皮层和海马的神经元的内质网应激之凋亡途径发挥调节作用而最终达到治疗效果，此假说有待于后续实验的验证。