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随着现代社会的发展和人们快节奏的生活方式,高血压等慢性疾病呈现出多发、常见、低龄化的态势,人群中高血压病的存在更加普遍。高血压病严重危害人类的健康,它是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素,长期持续的高血压可对血管产生严重的影响,造成血管损害,病理学上表现为内膜弹性纤维增生,中膜平滑肌细胞增生、肥大,并在一定程度上伴有胶原纤维和弹性纤维的增生,其结果就是血管壁增厚而造成血管腔狭窄,血管弹性减弱,如此又可进一步使血压情况恶化。脑部血管因为管腔狭窄会导致脑部供血减弱,进而使脑部缺氧,长此以往会改变脑组织的结构和损害其功能,发生神经生理学上的改变。当高血压持续时,机体的氧化应激反应可增强,大量的实验研究表明高血压与氧化应激之间存在紧密的联系。正常时,活性氧簇(ROS)保持在较低水平,高血压会改变这种常态,使活性氧簇显著增多,打破机体氧化和抗氧化之间维持的平衡,自由基的生成增多,心脏、肾脏、脑等各个器官会因高血压而形成损害。高血压与晚期糖基化终末产物(AGEs)也有着密切的联系,AGEs是机体内还原糖(葡萄糖)与蛋白质、脂肪、核酸等的醛基之间发生不可逆反应(非酶性糖基化反应也即Maillard反应)所形成的产物,在高血压、糖尿病等慢性疾病时,AGEs会在体内积聚而对机体产生毒性。AGEs具有高度活性,其可以通过直接修饰蛋白质、脂肪以及核酸,结合晚期糖基化终末产物受体(RAGE),来实现对机体集聚毒性反应,直接或者间接地参与到心脑血管疾病的发生和发展中。AGEs和RAGE在细胞表面结合之后通过信号转导增加氧化应激反应和炎性反应,进而对机体各器官造成损害。AGEs和RAGE的结合通过增加活性氧簇来激活核因子-кB(NF-кB),而在产生NF-кB的反应中,需要羧甲基赖氨酸修饰的人血清蛋白(CML—HAS)的介导,羧甲基赖氨酸(CML)是AGEs的主要成分之一。血管紧张素转换酶2(ACE2)是于2000发现的调节血压的新的关键因子,它对高血压的发生发展有重要影响,通过增加一氧化氮(NO)的释放和减少氧化应激而使血管舒张从而对抗血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。若通过增加ACE2也可以降低机体内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性,减少活性氧簇的形成,降低氧化应激反应对靶器官的损害。目的:1观察自发性高血压大鼠(SHR)脑组织氧化应激指标(超氧化物歧化酶和一氧化氮)的变化情况。2观察高血压时大鼠脑组织中CML、RAGE、炎性因子和转录因子NF-кB等指标的表达。3探讨培哚普利(Perindopril)以及替米沙坦(Telmisartan)干预后对高血压大鼠对上述指标的影响。4初步探讨晚期糖基化终末产物及其受体结合及氧化应激反应在对高血压脑组织的损害中所起的作用和机制。方法:实验动物选取22周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR)18只作为实验组,22周龄雄性Wistar大鼠6只作为正常对照组(NC组),NC组每日用2m L蒸馏水灌胃。将SHR大鼠随机分为3组,每组6只。高血压对照组(HC组)的6只大鼠每日用2m L蒸馏水灌胃,培哚普利治疗组(P组)每日用2mg/kg培哚普利溶入2m L蒸馏水中灌胃,替米沙坦治疗组(T组)每日用200mg/kg替米沙坦溶入2m L蒸馏水中灌胃。每两周测量各组血压一次,喂养14周后测量:1、每组大鼠的体重、血压;2、脑组织中SOD活性和NO的含量。3、CML、RAGE、NF-кB蛋白的表达。4、RAGE、NF—кB m RNA在脑组织的表达。结果:1降压药物干预14周后各组大鼠血压和体重的变化22周龄时,HC组、P组、T组血压明显高于NC组,药物干预14周后,P组和T组血压较HC组均显著降低(P<0.01)。而体重在用药前后未见明显变化(P>0.05)。2各组大鼠海马区HE染色结果HE染色示:NC组大鼠海马CAI区椎体细胞形态规则,数量丰富,排列整齐,核仁明显,核膜清晰。HC组则明显排列紊乱、松散,有核固缩,数量减少。P组和T组则介于两者之间。3氧化应激指标的变化HC组较NC组SOD活性显著下降(P<0.05)、NO含量亦显著下降(P<0.05);P组和T组较HC组SOD活性和NO含量均显著升高(P<0.05)。4 Western Blotting实验结果用药14周后,各组大鼠各指标表达结果:(1)NC组CML蛋白的表达为极少量,HC组表达较NC组显著增加(P<0.05),P组较HC组明显下调(P<0.05),T组较HC组也可见明显下降(P<0.05)。(2)HC组RAGE蛋白和NF-кB蛋白的表达较NC组显著增加(P<0.05),P组较HC组RAGE蛋白和NF-кB蛋白表达显著下调(P<0.05),T组也较HC组RAGE蛋白和NF-кB蛋白显著下调(P<0.05)。5荧光实时定量PCR实验结果HC组较NC组NF-кB m RNA、RAGE m RNA表达明显上调,而P组NF-кB m RNA、RAGE m RNA较HC组明显下降(P<0.05),T组NF-кB m RNA、RAGE m RNA也较HC组显著下降(P<0.05)。结论:1高血压时脑组织氧化应激反应增强,可能对脑组织造成损害。并且RAGE、NF-кB、NO、SOD等指标表达上调。2培哚普利可能是通过增加ACE2的表达上调而降低氧化应激从而减轻脑组织损害。替米沙坦可能是通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体和抑制AGEs和RAGE而降低血压减轻脑组织损害。3 AGEs及其受体在细胞表面的结合可能加重脑损害。4培哚普利和替米沙坦可能均有预防高血压脑损害的作用。