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以生理相容的脂质为骨架材料制备得到的固体脂质体纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)，是继乳剂、脂质体、微粒和毫微粒后，近年来研究十分活跃的靶向控释胶粒给药系统。SLN在室温下通常呈现固态，具有聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏少的优势，又兼有脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点，是一种潜在的新型给药系统。 本课题选用不同性质的固体脂质，制备得到空间结构稳定、具备不同理化性质的固体脂质纳米粒。采用溶剂扩散法制备甘油单硬脂酸酯纳米粒，以丙酸倍氯米松为模型药物，研究纳米粒的空间结构，测定其粒径分布、表面电位、药物包封率，考察载药纳米粒的体外释放，差示热分析(DSC)法研究药物在SLN中的物理形态。采用溶剂扩散法制备硬脂酸纳米粒，研究纳米粒粒径和表面电位，由冻融试验和冻干后的再分散性试验筛选合适的冻干保护剂。采用化学嫁接的方法，得到了硬脂胺(Octadecylamine,ODA)的异硫氰基荧光素(Fluorescein isothiocyanate,FITC)荧光标记固体脂质，用DSC和红外光谱法(IR)考察嫁接物的结构；溶剂扩散法制备FITC标记的ODA纳米粒(ODA-SLN)，并考察其理化性质；以A549肺上皮细胞为模型细胞，评价荧光嫁接物纳米粒载体的细胞膜转运功能，四唑盐比色试验(MTT)考察纳米粒的细胞毒性。以环孢素(cyclosporin A,CyA)为模型药物，制备硬脂胺载药纳米粒，测定其粒径、表面电位和药物包封率，进行其体外药物释放动力学研究；以市售环孢素口服液为参比制剂，测定大鼠口服纳米粒的药物动力学参数并比硕士论文:固体脂质纳米粒的制备及其小肠吸收较药物制剂的相对生物利用度;采用灌胃给药后经时收集淋巴液，同时从尾静脉取血的方法，进行大鼠胸腺淋巴吸收试验，确认固体脂质纳米粒的胃肠道摄取及淋巴转运机理。 用水性溶剂扩散法可以简便、快速制备得到甘油单硬脂酸醋固体脂质纳米粒，纳米粒有两个粒径分布区域，数均分布分别为1 16.2(含92.7%)和418.4。 (含7.3%)，平均143.snm;体均分布分别为143.3nm(含20.0%)和4324nm(含80.0%)，平均381.Inm。采用调节表面电位至接近于零的方法，在低转速离心 (4o00r.min一‘)条件下，即可达到纳米粒与分散体系之间的有效分离，sLN的回收率明显高于未经调节纳米粒表面电位的高速离心分离方法。Dsc测定结果显示，在药物被包裹进入SLN骨架后，丙酸倍氯米松特征峰仍然存在，表明药物以原晶型存在。甘油单硬脂酸酷纳米粒在最初3小时有药物突释现象，随后4天药物释放明显减慢，每天释放约药物总量的6%。从释放结果可以推测，SLN是一个药物与脂质的涅合骨架结构，部分药物可能以分子或细小粒子形式吸附在纳米粒表面，或沉淀在脂质基质的浅表面，从而产生释放曲线初始阶段的药物突释现象。而在此后的药物释放速率则取决于释放介质对脂质的融蚀程度和药物从刚性基质结构中的扩散速度。 由溶剂扩散法制备得到硬脂酸纳米粒的粒径为单峰分布，数均粒径为166.8nm，体均粒径为23 1.2nm。以冻融试验筛选得到的不同浓度泊洛沙姆188为冻干保护剂，进行样品冻干以后的纳米粒再分散研究，分别采用探头超声、水浴超声、旋涡分散和手动振摇分散。发现选用不同浓度(2 .5%、5.0%、10.0%、12.5%、巧.0%)泊洛沙姆188为冻干保护剂的固体纳米粒制剂，均可通过手动振摇方式使固体纳米粒制剂再分散形成粒径小于soonm的纳米粒混悬液。以巧.0%泊洛沙姆188为冻干保护剂的冻干制品，采用探头超声可以使固体纳米粒制剂恢复到冻干前相似的粒径分布。 硬脂胺与异硫氰基荧光素化学嫁接物的皿研究表明，新化合物存在酞胺结构的特征吸收峰，可确证嫁接物结构存在由梭基和氨基共价结合新形成的酞胺 结构。用溶剂扩散法制备得到的嫁接物纳米粒(ODA-SLN)，纳米粒有两个粒硕士论文:固体脂质纳米粒的制备及其小肠吸收径分布区域，数均分布分别为93.Inm(含98.670)和383 3nm(含14cy0)，平均97，Znm;体均分布分别为1 3 5 .gnm(含54.2%)和397.9nm(含45.8%)，平均255.9nm，粒子表面电位492mV。倒置荧光显微镜研究表明，FITC标记的ODA一SLN可以进入A549细胞，并与ODA一SLN的浓度和孵育时间相关。浓度2.5陀·ml一‘和5.0协gml一‘的oDA一sLN，在24h的孵育期内，未观察到荧光;当ODA一SLN浓度增加到10陀·ml一’时，孵育lh即可观察到微弱的荧光;随着SLN浓度的增加和孵育时间的增加，荧光强度逐渐增加。MTT试验结果表明，ODA一SLN的Ies。为和Ie。:分别为一2.55林g·间一‘和55.62林g·蒯一‘。 以环抱素(cyclosporinA，CyA)为模型药物，用溶剂扩散法制备得到的载药ODA一SLN，载药纳米粒有两个粒径分布区域，数均分布分别为75 .3nm(含98.2cy0)和3Og.6nm(含1.8%)，平均79.5nm;体均分布分别为76.8nm(含44.3%)和3 15.snm(含55.7%)，平均Zog.snm粒径，药物包封率97.52%:体外释放研究显示，纳米粒中的药物以每天药物总量的4.0%速率恒速释放药物16d。环抱素纳米粒制剂的SD大鼠口服研究表明，其体内药动学过程符合口服一级吸收的二室模型;市售环抱素口服液参比制剂口服给药后，1.7h达到血药浓度高