阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆缺损和认知障碍为主要临床表现的老年性神经退行性疾病，其病理特征为细胞外淀粉样肽(Aβ)大量沉积为主的老年斑(SP)、细胞内磷酸化的tau蛋白为主的神经纤维缠结(NFT)和胆碱能神经元为主的中枢神经细胞的大量变性和丢失。虽然AD的发病机制尚未完全阐明，但胆碱能假说和Aβ假说最受关注。迄今FDA批准的AD治疗药物包括AChEIs(他克林、利斯的明、多奈哌齐和加兰他敏)以及谷氨酸NMDA受体拮抗剂美金刚。然而，AChEIs通常只能缓解AD症状，却难以逆转AD的病理进程。同时AChEIs所产生的外周固有胆碱能副作用亦成为进一步提高疗效的重要剂量限制性因素。因此，探索既能补偿神经退行性病变所减少的神经递质又能阻止甚或逆转AD发病的各个环节(如Aβ的异常产生和沉积)的新药，以及寻找对抗AChEIs外周胆碱能副作用的策略已成为国际学术界研究的热点。 本研究采用双配基拼接原理，以具有AChE抑制活性的左旋美普他酚((-)-meptazinol)为先导物合成新型双配基AChEIs，观察其对胆碱酯酶和Aβ聚集的双重抑制，与AChE的催化位点和外周阴离子位点(PAS)的结合模式及其促智效应。结果表明：①以9个烷基相连接的新型双配基AChEI(Bis(9)-(-)-Mep)对AChE的抑制活性较AChEI利斯的明强1000倍，较(-)-meptazinol强10000倍；对BuChE的抑制活性也较强。②酶动力学研究表明Bis(9)-(-)-Mep对于AChE的活性位点与非活性位点均有抑制。③分子对接证实Bis(9)-(-)-Mep可以同时与AChE的催化位点和PAS形成疏水键和氢键。④Bis(9)-(-)-Mep可显著抑制AChE诱导的Aβ聚集。⑤Bis(9)-(-)-Mep(50ng/kg)能够显著改善东莨菪碱引起的记忆障碍(效价强度约为利斯的明20000倍)，并且无明显外周胆碱能副作用，而利斯的明在1mg/kg时已出现外周胆碱能亢进表现，同时，针对AChEIs的“剂量限制性”外周胆碱能副作用，本研究创新性地提出将外周胆碱受体拮抗剂与AChEIs联合用药的AD治疗新策略。结果表明：①AChE和BuChE的双重抑制剂—利斯的明在小鼠体内可以表现出“剂量限制性”外周胆碱能副作用。②山莨菪碱因不易透过血脑屏障而几乎不影响中枢神经系统的学习、记忆功能，但可以拮抗外周胆碱受体，为理想的外周胆碱受体拮抗剂。③将山莨菪碱与利斯的明联用，可以在保持利斯的明的促智效应的同时拮抗其胆碱能副作用。 本研究在国内外率先开展具有抑制AChE和Aβ聚集双重作用的新型双配基Bis(9)-(-)-Mep的药效学和化学信息学研究，为既能缓解AD症状又能干预其病理进程的新型AD治疗药物研发提供了结构新颖的先导化合物。同时针对AChEIs的“剂量限制性”外周固有胆碱能副作用，在国内外率先提出了将外周胆碱受体拮抗剂与AChEIs联合用药的新策略，保持AChEIs的中枢促智效应的同时拮抗其外周胆碱能副作用，为AChEIs临床合理用药的研究提供了新思路。