人γ2-致瘤疱疹病毒卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposis sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)在免疫功能受到抑制的患者中(AIDS患者、器官移植患者和长期接受放化疗的肿瘤患者等)显著诱发三种恶性疾病:卡波氏肉瘤(Kaposis sarcoma)、原发渗出性淋巴瘤(Primary effusion lymphoma)和多中心卡斯特曼病(Multicentric castleman disease)。KSHV感染后在大部分细胞中默认地建立潜伏感染，但在少部分细胞中可进入裂解复制。虽然大部分人源细胞系可支持KSHV潜伏感染，但原发感染效率低下且不能自发进入裂解复制。目前已知能支持KSHV自发裂解复制的人体细胞只有淋巴内皮细胞和扁桃体B细胞，分别对应于卡波氏肉瘤和原发渗出性淋巴瘤。在特定生理条件下潜伏感染可被激活进入裂解复制，这些条件包括病毒合并感染、缺氧、炎症反应、氧化应激反应和饮食摄入自然激活剂等。这类裂解复制在病毒持续感染和致病过程中发挥重要作用，一方面提供维持和扩大感染的病毒库，另一方面诱导分泌大量的炎症因子和促血管生产因子，诱导肿瘤的发生发展。　　KSHV裂解复制早期事件已有很多研究，多个信号途径和转录因子调控病毒即早期裂解基因的表达，然后即早期基因产物RTA结合到病毒基因组的多个位点，直接或间接激活裂解基因表达，并与另一个即早期基因产物K8--起启动KSHV裂解复制。但KSHV裂解基因表达从早期转向晚期的调控机制和晚期转录所需的关键因子所知甚少。ORF45是另一个即早期基因，其蛋白产物可与MAPK途径激酶ERK1/2和RSK结合，形成高分子量复合体，保护活化的ERK-RSK避免去磷酸化，从而使ERK-RSK持续活化。这种持续活化的ERK-RSK途径一方面通过磷酸化真核翻译起始因子eIF4B，促进病毒基因的翻译;另一方面调控裂解复制晚期基因的表达，从而在KSHV裂解复制过程中发挥重要作用。然而仍有两个重要的问题没有解决:(1)ORF45-RSK途径如何调控晚期基因转录？(2)ORF45-RSK持续活化对宿主细胞有何影响？　　c-Fos可作为ERK-RSK持续活化的感受器，持续活化的ERK-RSK诱导c-Fos多位点磷酸化，增强c-Fos的稳定性和转录活性，诱导AP-1依赖的转录活化。研究发现ORF45介导的ERK-RSK持续活化诱导KSHV裂解复制晚期c-Fos磷酸化、持续积累和活化，而在KSHV裂解复制早期或ORF45缺失和突变使KSHV裂解复制失去ERK-RSK持续活化时，c-Fos含量很低而不能发挥主要的转录激活作用;持续积累和活化的c-Fos通过与KSHV启动子结合，直接和间接促进KSHV晚期基因的转录，在KSHV从早期裂解基因转录转向晚期转录和激活晚期裂解基因转录的过程中发挥主要的转录激活作用。　　Filamin A是一种非肌肉细胞中actin微丝结合蛋白，可与多种细胞骨架调控蛋白结合，以蛋白支架的形式介导细胞骨架与60多种功能蛋白的连接，调节细胞膜受体信号传导和细胞粘附、伸展、迁移和存活。许多蛋白激酶如PAK1、RSK和Akt等可介导Filamin A Ser2152位点的磷酸化，改变其与其它蛋白质的结合，影响上述的细胞活动。我们发现ORF45-RSK途径可显著增强Filamin ASer2152磷酸化，而且这种磷酸化作用仅发生在上皮细胞中，并不调控子代病毒的产生，而可能影响KSHV感染内皮细胞的粘附作用。　　研究鉴定出KSHV裂解复制过程中ORF45-RSK持续活化途径的两个新靶点:c-Fos和Filamin A，揭示它们在KSHV裂解复制晚期的转录调控作用和对KSHV裂解复制内皮细胞形态和粘附的影响，有助于深入阐明ORF45-RSK活化途径在KSHV感染和致病中的重要功能。