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研究背景改革开放以来,糖尿病已经成为中国最严重的慢性非传染性疾病之一。心血管疾病是中国2型糖尿病的主要死亡原因。目前中国糖尿病防治指南提出,对初诊的肥胖糖尿病患者应进行早期积极的联合治疗,以减少心血管疾病的风险。新型口服降糖药物SGLT-2抑制剂基于一种新的降糖机制,其通过排出体内葡萄糖、转换能量代谢达到降糖的目的,还可以减轻体重、降低血压,并且有心血管及肾脏保护作用。因此,对SGLT-2抑制剂进行更深入的研发和对临床疗效的研究是十分必要的。本论文包含两部分内容:1、新型SGLT-2抑制剂生物活性的研究。2、达格列净联合二甲双胍对初诊的肥胖2型糖尿病患者的血脂和血管的影响。第一部分新型SGLT-2抑制剂SU-011生物活性的研究研究目的评估新型SGLIT-2抑制剂SU-011在体内和体外的生物活性。研究方法以细胞为基础研究了 SU-011的体外活性。在KM小鼠实验中测定了尿糖排泄、糖耐量、低血糖风险。并在链脲佐菌素处理(STZ)的糖尿病小鼠模型中分别作了剂量效应关系研究、低血糖发生风险和长期药理研究。研究结果SU-011是一种有高度选择特异性的SGLT-2抑制剂,对SGLT-2有5.6nm的抑制活性,对SGLT-1有1137倍的选择性。在健康小鼠中,SU-011显著降低了糖耐量试验中的血糖水平、增加尿糖的排出。此外,在SU-011以10mg/Kg的浓度给药情况下,实验结果仍然表现为极低的低血糖风险。SU-011单次给药(0.5 mg/kg,2 mg/kg,10 mg/kg)呈剂量依赖性地降低STZ诱导的糖尿病小鼠的血糖浓度。在长期给药治疗期间,SU-011在STZ诱导的糖尿病小鼠中表现出持续的降糖作用,且无体重增加的副作用。并且发现非空腹和空腹血糖、糖化血红蛋白、食物和水摄入量均显著降低。此外,与达格列净相比,SU-011显著降低了血浆白介素-1β、α肿瘤坏死因子及C反应蛋白水平。结论以上结果表明,SU-011可以显著降低血糖水平,降低炎性细胞因子的水平,而且没有体重增加和低血糖发生的风险。第二部分达格列净联合二甲双胍对初诊的肥胖2型糖尿病患者的血脂和血管的影响研究目的在初诊的肥胖型2型糖尿病患者人群中,以沙格列汀联合二甲双胍作为对照组,观察使用达格列净联合二甲双胍治疗36周后,分析患者的血糖、糖化血红蛋白、血脂代谢、尿酸等代谢指标及颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)、踝肱指数(ankle-brachial index,ABI)的变化情况。研究方法我们采用开放式前瞻性的随机对照研究方法,对94名初诊的肥胖型2型糖尿病进行为期36周的随访。研究采用统一设计的调查问卷收集了患者的基本信息、个人史、糖尿病家族史、吸烟饮酒史;采集了高血压、冠心病等相关疾病的既往史与用药史;测量了各项体格检查指标;并检测了肝肾功能、血脂等生化指标。每位患者均接受了简易馒头餐的葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),进行了空腹及2小时胰岛素水平的检测。此外,还测量了每位患者的颈动脉内中膜厚度和踝肱指数。研究结果1、两组患者的基线情况比较。两个治疗组在性别、年龄、BMI、腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素、血脂谱(血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B、载脂蛋白A1)、apoB/apo-A1比值、尿酸差异无统计学差异(P>0.05)。CIMT及ABI在达格列净组与沙格列汀组不存在差异。2、达格列净组治疗前后指标的比较。达格列净组BMI、腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、HOMA-IR、甘油三酯、低密度脂蛋白、载脂蛋白B及apoB/apoA-1比值、尿酸与治疗前相比下降,且差异具有统计学意义(P<0.05)。高密度脂蛋白及载脂蛋白A-1水平较基线时升高(P<0.05)。血清总胆固醇治疗后为5.45±1.31mmol/L,较基线时略有下降,但差异不具有统计学意义(P=0.284)。达格列净组在基线时CIMT为1.05±0.26mm,治疗后为0.82±0.10mm,较前下降,且差异具有统计学意义(P=0.032)。治疗后ABI为1.09±0.28较基线(0.85±0.20)时升高(P=0.045)。3、沙格列汀组治疗前后各指标的比较。沙格列汀组BMI、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、HOMA-IR、甘油三酯、载脂蛋白B较治疗前均明显下降(P<0.05)。空腹胰岛素水平为79.64±30.20uM/L,较治疗前下降,但差异不具有统计学意义(P=0.328)。血清总胆固醇、低密度脂蛋白及apoB/apoA-1 比值在治疗后,较基线时均有下降,高密度脂蛋白及载脂蛋白A-1水平较基线时升高,但差异均不具有统计学意义。治疗后尿酸平均值为338.8±27.2 umol/L,较基线水平下降,但差异不具有统计学意义(P=0.296)。CIMT治疗后均值为1.08±0.20mm,较基线比略有下降,ABI治疗后为0.92±0.21较基线(0.89±0.18)时升高,差异均不具有统计学意义(P=0.463)。4、达格列净组与沙格列汀组对各指标改善的比较。达格列净对糖化血红蛋白、BMI、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白B/载脂蛋白A-1比值的降低幅度大于沙格列汀。两组药物均可降低CIMT,而达格列净降低CIMT的程度较沙格列汀强(P<.05)。达格列净组对ABI的增加幅度优于沙格列汀组,且差异有统计学意义(P<.05)。结论本研究发现达格列净联合二甲双胍治疗具有显著降低初诊的肥胖2型糖尿病患者血糖水平及糖化血红蛋白、减轻体重、降低血压、改善脂质代谢、降低尿酸的作用,改善胰岛素抵抗。我们发现与沙格列汀组相比,达格列净组降低了 apoB水平和apoB/apoA-1比值,由于载脂蛋白能更好地反映动脉硬化,提示达格列净可能在早期就参与抗动脉粥样硬化。达格列净组降低颈动脉内中膜厚度和升高踝肱指数的幅度均优于沙格列汀组,由于颈动脉内中膜厚度和踝肱指数是一个良好的评价心血管疾病风险的指标,因此本研究结果提示达格列净在减少心血管疾病风险上可能更有优势。