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目的：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体阻滞剂氯胺酮可以产生快速、有效、较持久的抗抑郁作用。不同分子机制、神经环路、信号通路和相关脑区在氯胺酮抗抑郁作用中具有一定的作用,但其具体作用机制尚不清楚。新近研究表明,小分子蛋白p11能够调节许多离子通道和五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体在细胞膜上的表达,且促进突触再生,在抑郁症的神经病理学机制中具有重要作用。在抑郁症患者外周血液和抑郁模型动物相关脑区中,p11mRNA和蛋白表达均减少,而且p11的表达水平可作为判断抑郁症患者预后的指标。离体和在体实验均证实脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)能够诱导并促进海马p11表达,产生抗抑郁作用；而BDNF在氯胺酮抗抑郁作用中亦具有关键作用。因此,我们推测海马BDNF-p11信号通路参与氯胺酮的抗抑郁作用。本研究拟观察海马BDNF-p11信号通路在氯胺酮抗抑郁中的变化及其作用,并探讨相关机制。方法：采用慢性不可预知温和应激(Chronic unpredicted mild stress, CUMS)建立大鼠慢性抑郁模型。腹腔注射氯胺酮10 mg/kg或氯胺酮10 mg/kg联合ANA-12(特异性酪氨酸激酶B (Tyrosine kinases, TrkB)受体阻滞剂)0.5 mg/kg后0.5 h和72 h,行旷场实验(Open field test, OFT)、强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)和蔗糖偏好实验(Sucrose preference test, SPT)以检测大鼠抑郁样行为。构建并在离体大鼠海马神经元培养中筛选p11慢病毒载体,将高效能p11慢病毒颗粒在体注射至大鼠海马中以沉默海马p11的表达,10天后行OFT.FST及SPT。行为学检测结束后,取大鼠海马组织,采用Western blotting检测大鼠海马中BDNF和p11蛋白表达。结果：与对照组相比,CUMS大鼠在FST中不动时间增加,在SPT中糖水偏好百分比降低,表现出抑郁样行为。注射氯胺酮后0.5 h和72 h,CUMS大鼠在FST中不动时间减少,在SPT中糖水偏好百分比增加,且与对照组差异无统计学意义,说明氯胺酮产生了快速和持续抗抑郁作用。联合注射氯胺酮和ANA-12后0.5 h和72 h,与单独注射氯胺酮相比,CUMS大鼠在FST中不动时间增加,在SPT中蔗糖偏好百分比减少；与注射生理盐水相比,CUMS大鼠在FST及SPT中差异无统计学意义,说明ANA-12可阻断氯胺酮的抗抑郁作用。各种处理措施对大鼠在OFT中运动总距离的影响差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,CUMS大鼠海马中BDNF和p11表达显著减少(P<0.05)。氯胺酮注射后0.5 h和72 h,CUMS大鼠海马中BDNF显著增加,且与对照组差异无统计学意义。p11仅在氯胺酮注射后72 h,而不是0.5 h,显著增加(P<0.05)。联合注射氯胺酮和ANA-12后72 h,与单独注射氯胺酮72 h相比,CUMS大鼠海马中p11表达显著减少(P<0.05)；与注射生理盐水相比,CUMS大鼠海马P11表达差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,在体海马注射慢病毒空载体对大鼠在FST中不动时间和SPT中蔗糖偏好百分比影响差异无统计学意义(P>0.05)。与在体海马注射慢病毒空载体相比,在体海马注射p11慢病毒后13天,p11表达显著减少,大鼠表现出不动时间增加和蔗糖偏好百分比降低等抑郁样行为。与注射生理盐水相比,注射氯胺酮对在体海马注射p11慢病毒大鼠在FST中不动时间和SPT中蔗糖偏好百分比影响差异无统计学意义(P>0.05),说明将大鼠海马p11沉默后,氯胺酮抗抑郁作用消失。结论：在CUMS大鼠抑郁模型中,海马BDNF-p11信号通路在氯胺酮抗抑郁作用的维持中起关键作用。