第一部分1.0 T高场介入磁共振实时透视技术在颅脑病变穿刺活检中的应用前言准确的病理学诊断是颅脑疾病合理治疗的先决条件,穿刺活检术是获得病理学诊断的常用手段。口前,颅脑病变穿刺活检主要有四种手术引导方式,分别为立体定句框架引导、无框架导航技术引导、磁共振引导、CT引导。杠体定向框架引导及无框架导航技术引导的穿刺活检应用最为广泛,在颅脑病变中体现出了良好的诊断价值,但是仍然存在一些缺点,主要为穿刺活检术中缺乏实时影像反馈,无法观察术中穿刺针与病变的准确位置,可能导致取材不准确或术中并发症的发生。实时磁共振引导下的颅脑病变穿刺活检克服了这项缺点,提高了诊断准确率并降低了并发症发生率。目前磁共振实时引导下的颅脑病变穿刺活检主要应用闭合式磁共振,闪为磁体孔径的限制,患者手术体位受到了明显限制,此外需要相关辅助设备,手术过程相对复杂,手术时间较长。开放空间更大的磁共振设备、使手术流程更加简化的引导技术对于颅脑病变穿刺活检有重要意义,开放式高场介入磁共振具备上述两点要求,具有预期应用价值。1.0T开放式磁共振及实时透视技术已经在肝脏、乳腺等部位病变的穿刺活检及介入治疗中得到应用,如肝内病变穿刺活检、肝肿瘤消融治疗、乳腺病变穿刺活检等,体现出了手术操作简便、准确性高的优势,但是尚不明确能否应用于颅脑病变穿刺活检中。在本研究中,我们首次将开放式磁共振及实时透视技术应用于颅脑病变穿刺活检中,评价该技术在颅脑病变穿刺活检应用中的可行性、安全性及诊断价值。目的研究1.0T开放式磁共振实时透视技术引导颅脑病变穿刺活检的可行性、安全性及诊断价值。材料与方法回顾性分析2014年7月至2018年9月期间于山东省医学影像学研究所完成的112例1.0T开放式磁共振实时透视技术引导的颅脑病变穿刺活检病例。分析患者一般资料、影像学及手术资料、病理学诊断结果。根据颅脑病灶最大直径将病例分为两组,分别为≤1.5cm组(n=29)及>1.5cm组(n=83)。入组标准:(1)外科手术前需要明确诊断的患者;(2)无法行外科手术治疗,拟行放疗或化疗的患者;(3)肿瘤复发与放射性坏死、胶质增生难以鉴别,影响治疗方案的制定;(4)非肿瘤性病变,内科治疗效果欠佳,需进一步明确诊断的患者。排除标准:(1)存在安装心脏起搏器等磁共振检查禁忌;(2)严重的凝血功能障碍(国际标准化比值INR>1.5或活化部分凝血活酶时间超过两倍正常值或血小板计数<50×109/L);(3)考虑颅内血管性病变;(4)意识不清或不能配合的患者;(5)脑疝各个时期。术前准备:根据病变位置选择相应手术体位,环形柔性接收线圈环绕于头部手术区域,真空负压固定垫固定患者体位及头部,鱼肝油定位标记放置于头皮上拟定的手术区域。穿刺活检过程:增强后T1W快速序列扫描确定病灶靶点、穿刺路径。在局部麻醉下,应用螺旋钻头于穿刺点处钻孔,以磁兼容性圆头穿刺针穿刺进入颅内。根据病变强化特点选择透视序列(T1W梯度回波序列、T1W快速自旋回波序列、T2W快速自旋回波序列)进行透视扫描,术者在透视图像的引导下逐步进针直至穿刺进入病灶靶点,自旋回波快速序列扫描确定穿刺针位置。以半自动切割枪切割取材,送检病理学检查。记录术中出现的并发症、手术操作时间、穿刺针道数。术后随访:记录穿刺活检术后行外科手术治疗患者的术后病理学结果;对未行外科手术治疗的患者进行1年以上的影像学及临床病程随访。以外科手术病理学结果或随访结果作为最终诊断参考,记录真阳性、假阳性、真阴性、假阴性病例。统计学分析:计算全组病例的诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。Hsher’s精确检验对比不同大小两组病灶(≤1.5cm,>1.5 cm)的诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及并发症发生率。统计学分析应用SPSS 22.0软件,以P<0.05为有统计学显著性差异。结果(1)所有病例均成功取材,平均手术操作时间为39±4.6min(29-49min),所有病例均为一个穿刺针道。108例患者获得了明确的穿刺活检病理诊断结果,诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为96.4%(108/112)、96.3%(79/82)、96.7%(29/30)、98.8%(79/80)、90.6%(29/32)。(2)≤1.5cm组的诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 96.6%(28/29)、93.8%(15/16)、100%(13/13)、100%(15/15)、92.9%(13/14);>1.5cm 组分别为 96.4%(80/83)、97.0%(64/66)、94.1%(16/17)、98.5%(64/65)、88.9%(16/18)。两组间诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值比较均无统计学显著性差异,P值均>0.05。(3)无严重并发症发生,术中出现4例少量颅内出血,其中1例硬膜外出血,3例脑实质内出血,出血量分别为2.3ml、8.7ml、0.6ml、0.5ml,术后1天行磁共振扫描未发现出血量增加。并发症发生率为3.6%(4/112),其中≤1.5cm组并发症发生率为6.90%(2/29),>1.5cm组并发症发生率为2.41%(2/83),两组比较无统计学显著性差异(P=0.275)。结论1.1.0T开放式磁共振实时透视技术引导颅脑病变穿刺活检安全、可行,具有良好的诊断价值;2.1.0T开放式磁共振实时透视技术引导颅脑病变穿刺活检可以明显缩短手术时间及简化手术流程,可作为一种新的引导技术应用于颅脑病变穿刺活检。第二部分3D打印模板辅助联合高场介入磁共振引导1251放射性粒子植入治疗复发性脑胶质母细胞瘤前言125I放射性粒子植入近距离治疗为复发性胶质母细胞瘤的治疗方法之一,相关文献报道125I放射性粒子植入治疗可以延长复发性胶质母细胞瘤患者的生存期。虽然此项技术开展较早并被证明安全有效,但并未在临床治疗中得到广泛应用,我们分析除了技术复杂的原因之外,不易对靶区及剂量进行精确控制是另一个重要原因。立体定向框架引导的125I粒子植入技术是应用最多的引导植入技术,虽然有立体定向框架的辅助,但是也会出现125I粒子位置的偏移,有学者报道立体定向框架引导下粒子空间位置偏移发生率可以达到20%,表明1251粒子出现空间位置偏移的现象较为普遍。因此,如何准确实现术前治疗计划的剂量设计是该领域的难点之一。近些年来3D打印非共面模板被应用于辅助肿瘤的125I粒子植入治疗,已在头颈部、胸腹部、腹膜后等部位肿瘤的治疗中得到应用,研究结果证明了通过3D打印非共面模板的辅助可明显提高125I粒子植入的准确性及剂量适形性。另一方面,磁共振具有优秀的软组织对比度,可以进行功能成像、多参数成像、任意方位成像,在颅脑微创手术中病灶范围确定、路径设计、术中引导等多个方面具有显著优势。因此在本研究中,我们将全新设计、颅脑部位专用的3D打印嵌入组合式模板与开放式高场介入磁共振进行联合,以期探索一种安全、准确、手术操作简便的125I放射性粒子植入治疗复发性脑胶质瘤的新技术流程。目的研究3D打印非共面嵌入组合式模板辅助联合1.0T开放式磁共振引导125I放射性粒子植入治疗复发性胶质母细胞瘤的可行性、安全性、术后剂量准确性及临床疗效。材料与方法回顾性分析2017年8月至2018年10月期间在山东省医学影像学研究所接受3D打印非共面嵌入组合式模板联合1.0T开放式磁共振引导125I放射性粒子植入治疗的复发性胶质母细胞瘤患者20例。对照组为2017年1月至2018年11月期间接受贝伐单抗治疗的复发性胶质母细胞瘤患者14例。入组标准:(1)既往经过外科手术和/或放射治疗,以及替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者;(2)穿刺活检病理学或临床及影像学随访证实为复发性胶质母细胞瘤;(3)预计生存期大于3个月;(4)病变数目≤2个。排除标准:(1)存在安装心脏起搏器等磁共振扫描禁忌;(2)意识不清不能配合的患者;(3)严重的凝血功能障碍(国际标准化比值INR>1.5或活化部分凝血活酶时间超过两倍正常值或血小板计数<50X 109/L);(4)严重高血压未控制、严重心肺功能不全者;(5)近6个月内有动、静脉血栓史、颅内出血史,近1个月内有开颅手术史。术前准备:术前行增强磁共振容积扫描,将增强后T1W容积图像导入治疗计划系统(Brachytherapy Implantation Planning System,BTPS)设计术前治疗计划,计划靶区设定为肿瘤病灶强化边缘基础上外扩1cm,处方剂量给予120-160Gy,125I粒子活度0.8mci。根据术前治疗计划制作3D打印嵌入组合式模板。模板由基板及3个嵌入式模板构成,嵌入式模板分别为定位模板、钻孔模板、穿刺模板,均可分别嵌入基板并且准确吻合。手术过程:将3D打印嵌入组合式模板放置于患者头皮上的拟定手术区域,根据定位标记点进行模板复位。术中磁共振增强T1W快速序列扫描确认模板位置准确后,在局部麻醉下通过3D打印钻孔模板辅助进行颅骨钻孔,以磁兼容性圆头穿刺针沿穿刺模板穿刺至肿瘤病灶内,再次行磁共振T1W快速序列扫描确定穿刺针的方向及深度,根据术前计划植入125I粒子。植入完成后行磁共振快速序列扫描,确认并记录有无出血等并发症发生。术后剂量学验证:125I粒子植入术后1天行颅脑CT平扫,应用图像融合软件将CT及术前MR图像进行融合,融合图像导入BTPS行术后剂量学验证,得到 DVH 图及剂量学参数(D90、D100、V100、V150、V200、CI、EI)。贝伐单抗对照组治疗方案:贝伐单抗7.5mg/kg,每3周为一个周期,直至影像学评价为肿瘤进展或出现不可接受的毒性反应。随访及疗效分析:每2个月进行临床及影像学评估。根据神经肿瘤临床疗效评价标准(Response Assessment in Neuro-oncology,RANO),评价并计算两组的客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)。主要研究指标为125I粒子或贝伐单抗治疗后的中位无进展生存期(Progression-free Survival,PFS)、中位总生存期(Overall Survival,OS);次要研究指标为治疗后的6个月生存率、1年生存率。并发症与不良反应评价:将125I粒子组术中及术后相关并发症予以记录;1251粒子组及贝伐单抗对照组根据CTCAE 4.0标准评估药物不良反应,计算两组3级以上不良反应发生率。统计学分析:(1)Wilcoxon秩和检验比较术前与术后剂量学参数(D90、D100、V100、V150、V200、CI、EI)及植入 125I 粒子数。(2)Fisher’s 精确检验比较125I粒子治疗组及贝伐单抗对照组的ORR、6个月生存率、1年生存率、3级以上不良反应发生率。(3)Kaplan-Meier法计算两组的PFS、OS,Logrank检验比较两组的PFS、OS。统计学分析应用SPSS 22.0软件,以P<0.05为有统计学显著性差异。结果1.125I粒子治疗组术前剂量学参数D90、D100、V100、V150、V200、CI、EI 分别为:(146.5±11.8)Gy、(78.7±9.9)Gy、(91.7±1.1)%、(66.0±4.6)%、(44.7±4.6)%、0.77±0.04、(18.0±5.8)%;术后剂量学参数 D90、D100、V100、V150、V200、CI、EI分别为:(145.9±12.5)Gy、(80.1±10.5)Gy、(91.6±1.3)%、(65.5±4.9)%、(44.2±5.0)%、0.76±0.04、(19.0±6.3)%。术前、术后各剂量学参数比较均无统计学显著性差异(P>0.05)。术前计划植入125I粒子数为46.1±30.0粒,术中实际植入125I粒子数为47.2±29.6粒,两者比较无统计学显著性差异(P=0.101)。2.125I粒子治疗组ORR为85.0%,6个月生存率为95.0%,12个月生存率为60.0%,中位PFS为10.1个月,中位OS为13.8个月。贝伐单抗对照组ORR为35.7%,6个月生存率为78.6%,12个月生存率为14.3%,中位PFS为4.5个月,中位OS为8.1个月。两组比较125I粒子治疗组的6个月生存率比贝伐单抗对照组高,但无统计学显著性差异(P=0.283);125I粒子治疗组的ORR、12个月生存率、PFS、OS均比贝伐单抗对照组高,两组比较有统计学显著性差异(P值<0.05)。3.术中无脑出血及其他手术相关并发症发生。药物不良反应包括:(1)125I粒子组:需要药物治疗的脑水肿(3级)1例、脑水肿(2级)2例;一侧上肢疼痛(1级)1例。(2)贝伐单抗对照组:中性粒细胞减少(3级)1例,中性粒细胞减少(1级)1例,高血压(3级)2例,高血压(2级)1例,蛋白尿(1级)1例,乏力(2级)2例,乏力(1级)3例。(3)1251粒子组3级以上不良反应发生率为5%(1/20),贝伐单抗对照组为21.4%(3/14),两组比较无统计学显著性差异,P=0.283。结论1.3D打印非共面嵌入组合式模板联合1.0T开放式磁共振引导125I放射性粒子植入治疗复发性胶质母细胞瘤具有安全性、可行性及准确性,术后剂量学能够较好地达到术前计划,实现了剂量的精确控制。2.剂量精确控制下的125I放射性粒子植入治疗复发性胶质母细胞瘤安全有效,可延长无进展生存期及总生存期。3.通过3D打印嵌入组合式模板的辅助简化了脑胶质瘤125I粒子植入治疗的手术流程,明显降低了手术操作复杂程度,可作为一种新的引导植入技术于临床应用推广。