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背景急性脑梗死溶栓治疗后易出现颅内出血和再灌注损伤等严重的并发症。溶栓后并发症的发生同血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的通透性和完整性密切相关。因此,保护血脑屏障的完整性和通透性对于减少溶栓后并发症的发生具有重要作用。血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like 4,Angptl4)是血管内皮细胞在缺氧情况下分泌产生的蛋白。最新的研究表明,Angptl4参与调节血管通透性,血管再生和炎症反应。结合Angptl4和血管生成素具有同源性,我们推测Angptl4有可能通过作用于VEGF信号通路发挥对血脑屏障的保护作用。目标在此研究中建立经典的缺血再灌注损伤模型,观察Angptl4在急性脑梗死溶栓后是否协同发挥神经保护作用。方法采用线拴法制备大脑中动脉缺血再灌注动物模型(Middle Cerebral Arterial Occlusion,MCAO),将c57/bl小鼠按照随机数字表法随机分为假手术组、MCAO组、MCAO+tPA溶栓组、MCAO+Angptl4(40ug/kg)+tPA组,MCAO+Angptl4(80ug/kg)+tPA组。尾静脉注射重组Angptl4和tPA,溶栓24小时后进行神经功能评分,采用TTC染色观察脑梗死面积,伊文氏蓝染色观察血脑屏障通透性,蛋白质印迹法检测MMP-2、MMP-9和紧密连接相关蛋白:VE-钙粘蛋白、ZO-1、claudin-5的表达水平。利用蛋白印迹法和免疫共沉淀技术检测Angptl4的作用机制及作用靶点。结果Angptl4联合tPA溶栓治疗可以进一步减少梗死面积,改善神经功能评分,差异有统计学意义。Angptl4可以改善tPA溶栓治疗造成血管内皮细胞损伤,降低MMPs水平,提高ZO-1、VE-cadherin、claudin-5水平,改善血脑屏障通透性。Angptl4通过作用于Phosphor-Src蛋白激酶,导致VEGFR2下游的Src信号传导减弱,并且阻止VE-钙粘蛋白/VEGFR2复合物降解,从而导致连接蛋白的稳定性增加。Angptl4可以通过作用于VEGF/VEGFR2信号通路发挥保护作用,改善内皮细胞屏障完整性结论Angptl4通过作用于VEGF/VEGFR2信号通路,保护急性脑梗死溶栓治疗后血脑屏障的完整性,减少梗死面积,改善神经功能,减少溶栓后缺血再灌注损伤。Angptl4是缺血性中风溶栓治疗可行的神经保护药物。