背景:组蛋白是核小体的核心组份,其氨基酸的氨基残基可以被共价修饰,主要包括:乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。组蛋白修饰主要通过改变染色体构象调控基因表达,并且以不同修饰组合招募下游效应分子,参与转录调控、细胞分裂、细胞凋亡、DNA复制和DNA损伤修复等过程。组蛋白修饰酶的突变导致组蛋白修饰异常,从而影响上述生物学效应,可引起生长发育异常,智力低下,精神行为异常,甚至导致肿瘤。当前,研究最多的是组蛋白的乙酰化和甲基化修饰,已发现有将近100多种催化酶与之相关。已经报道大约十多种罕见遗传病综合征与组蛋白乙酰化和甲基化修饰酶基因突变有关,由于其没有高度独特的临床表现,难以应用临床特征模式的识别,如生长异常、特定部位畸形和面部特征等临床常规经典方法进行临床诊断。高通量测序技术凭借其大规模并行快速检测的优势极大地提高了遗传病患者获得准确基因诊断的可能,通过对基因组基因进行检测,获得患者携带的绝大多数重要变异,从而有可能对一系列儿科临床表现进行精确诊断。目的:本研究旨在应用先证者(proband)外显子组测序和核心家系成员的测序验证检测国内罕见病患者的组蛋白修饰酶基因变异,评估其在相关罕见遗传病诊断中的临床应用价值。并分析这些疾病的表型和分子遗传学特征,明确其致病的分子病因,提高临床对相关罕见病的认知。方法:1.收集罕见病患者的临床资料;2.采集患者及其家系成员的DNA样本,对先证者行高通量测序,包括文库构建和杂交、靶序列富集捕获、上机测序等流程;3.根据测序深度等参数评估数据质量,通过Ingenuity软件对变异进行筛选;4.候选基因变异应用Sanger测序验证后按美国医学遗传学与基因组学学会指南评估变异致病性,并将数据结果进行统计分析。结果:1.测序数据经过滤筛选、分析、验证后,共检测到56例患者带有候选基因变异,以KMT2A和KMT2D基因变异最为常见;2.检测到的56个变异中40个为新发现的变异,变异类型包括错义突变、无义突变、移码突变、剪接位点突变和拷贝数变异,其中致病性变异、可能致病性变异分别占66.07%(37/56)和28.57%(16/56);3.我们共发现了12个组蛋白修饰酶基因变异,引起10种相关遗传病综合征,大多表现为生长发育异常和智力缺陷,其基因型和表型并无明显相关性,遗传异质性大。结论:1.本研究统计了患者的发病情况,丰富了中国人群罕见遗传病的基因谱、突变谱以及表型谱;2.组蛋白修饰酶基因变异导致一组神经障碍性疾病,主要以生长发育异常和智力缺陷为主,遗传异质性明显,基因测序有助于提高这类罕见病的诊断。