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目的:OX40/OX40L是机体炎症反应中一对重要的信号通路，在动脉粥样硬化的形成和发展中起到重要的作用。他汀类药物除具有调脂作用外，还有重要的独立于调脂的多重作用，即他汀类药物的“多效性”。目前，尚无辛伐他汀对OX40/OX40L表达影响的报道。本课题旨在通过体内和体外两部分实验观察辛伐他汀对OX40/OX40L信号通路影响，进一步探讨其抗动脉粥样硬化机制，为防治动脉粥样硬化提供新的的理论和实验依据。
方法:本实验中体外部分，我们分别应用RT-PCR及Western blotting技术，从分子及蛋白质水平证实辛伐他汀对人单个核细胞OX40/OX40L表达的影响。同时，分别给予甲羟戊酸(mevalonate)、过氧化物酶体增殖物活化型受体-γ(peroxisome proliferator activated receptors-γ，PPAR-γ)抑制剂GW9662进行干预，探讨其机制。体内部分，我们选择76名动脉硬化性脑梗死病人随机分为常规治疗对照组和辛伐他汀治疗组，治疗组给予辛伐他汀40mg/d，同时，选择20名年龄性别相匹配的健康人作为健康对照组，两组病人分别于治疗前及治疗后半年采血，分离血清。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清sOX40L、sCD40L和MMP-9的水平。
结果:1:预先给予辛伐他汀(1 to10μmol/L)干预呈浓度依赖性明显降低OX40和OX40L mRNA和蛋白水平的表达。加入甲羟戊酸后，可以逆转辛伐他汀对OX40和OX40L表达的抑制作用，而PPAR-γ特异性阻断剂GW9662对辛伐他汀对OX40和OX40L表达的抑制作用无影响。2:1000 U/ml IFN-γ与人单个核细胞共同培养24h后，OX40和OX40L mRNA和蛋白水平的表达明显增加。预先给予10μmol/L的辛伐他汀干预1h可以明显降低IFN-γ诱导的OX40和OX40L表达。3:动脉硬化性脑梗死治疗组用药后半年，血清sOX40L和MMP-9水平较用药前明显降低(sOX40L4.55±2.01 vs5.81±2.47 P<0.01 and MMP-92.74±0.71*vs3.61±1.01 P<0.01)，而常规用药对照组，血清sOX40L、sCD40L和MMP-9的水平均无明显变化。另外，健康对照组血清sOX40L、sCD40L和MMP-9的水平明显低于脑梗死组。
结论:1:辛伐他汀呈浓度依赖性明显降低OX40和OX40L mRNA和蛋白水平的表达。辛伐他汀的这种作用部分是通过甲羟戊酸途径实现的，而可能与PPAR-γ途径无关。2:IFN-γ可诱导人单个核细胞OX40和OX40L表达，同样，辛伐他汀可以抑制IFN-γ诱导的在人单个核细胞OX40和OX40L的表达。3:动脉硬化性脑梗死病人OX40/OX40L系统处于激活状态，长期服用可以明显降低这部分病人血清sOX40L和MMP-9水平，提示辛伐他汀可以通过抑制OX40/OX40L炎症信号通路，稳定动脉斑块来延缓动脉粥样硬化的发展。