【摘 要】
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近年来,癌症的发病率和死亡率在持续增加,是待攻克的全球性难题之一。药物化疗在癌症治疗中占主要地位,但传统化学药物无法精确定位肿瘤部位,难以有效积聚,毒副作用较大。光动力疗法（PDT）与光热疗法（PTT）为主要治疗方式,辅以光声成像（PAI）作为肿瘤新的诊疗手段,主要通过光能转换,快速、有效的诊断定位和杀死肿瘤细胞,具有良好的选择性、可控性等。酞菁类衍生物经结构修饰优化其光物理性质,期待在光疗法治疗
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近年来,癌症的发病率和死亡率在持续增加,是待攻克的全球性难题之一。药物化疗在癌症治疗中占主要地位,但传统化学药物无法精确定位肿瘤部位,难以有效积聚,毒副作用较大。光动力疗法（PDT）与光热疗法（PTT）为主要治疗方式,辅以光声成像（PAI）作为肿瘤新的诊疗手段,主要通过光能转换,快速、有效的诊断定位和杀死肿瘤细胞,具有良好的选择性、可控性等。酞菁类衍生物经结构修饰优化其光物理性质,期待在光疗法治疗肿瘤方面发挥重要作用。本论文以锌酞菁为母核,对其周环取代基进行修饰,以改善其水溶性和组织穿透力,设计并合成了锌酞菁类化合物,优化并制备其纳米水溶液,并经静脉注射入进入小鼠体内,观察小鼠肝部PAI。主要工作包括:（1）目标化合物设计的创新点:相比酞菁醚类化合物,本论文设计的目标化合物中N原子直接与酞菁母核相连,增加了整体共轭效应和光致电子转移（PET）效应,具有更强的组织穿透效应,同时增强光热活性和光声（PA）信号;Zn2+作为其金属配体,增强荧光发射,保证其光敏活性;键合亲水基团,增加亲水性,有利于纳米自组装。期待架构出多模态成像和双重治疗为一体的锌酞菁。（2）以锌酞菁为母核,引入不同侧链合成了3个锌酞菁目标化合物。即2,9,16,23-四（4-（2-（2-羟基乙氧基）乙基）哌嗪基）锌酞菁（Zn Pc 1）、2,9,16,23-四（4-（2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）乙基）哌嗪基）锌酞菁（Zn Pc 2）和2,9,16,23-四（4-（2-吗啉代乙酰基）哌嗪基）锌酞菁（Zn Pc 3）。（3）以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料,经亲核取代、酰化和环合等反应合成了目标化合物。每一步中间体和目标化合物的结构经~1H-NMR和HRMS确证。（4）测试3个目标化合物在不同溶剂中的紫外-可见吸收光谱、荧光发射和激发光谱、光声光谱及光声稳定性图谱,并对其结构基团效应、浓度效应、溶剂效应和聚集行为进行比较和分析。结果表明,3个目标化合物在DMSO中呈单体存在,其Q带最大吸收波长为722 nm（Zn Pc 1）、722 nm（Zn Pc 2）和719 nm（Zn Pc 3）,最大荧光发射波长分别是734 nm（Zn Pc 1）、734 nm（Zn Pc 2）和735 nm（Zn Pc 3）;经PA计算机测试3个化合物均具有光声信号,最大光声波长均715 nm,且光声稳定性良好。根据光声原理推测,目标化合物将有良好的PTT效应。（5）经溶剂分散法制备3个目标化合物纳米自组装水溶液。以粒径为初步标准,优化了3个目标化合物的制备条件。通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）检测了纳米颗粒的结构和形貌,其在2 h时,Size分别为59.07 nm（Zn Pc 1）、108nm（Zn Pc 2）和125.6 nm（Zn Pc 3）,Zeta电位分别为-32.9 m V（Zn Pc 1）、-40 m V（Zn Pc 2）、-38.59 m V（Zn Pc 3）,绝对值大于30且为负电荷,胶体稳定性良好;TEM呈现为均一的球形,分散性良好。（6）测试3个目标化合物纳米水溶液的紫外-可见吸收光谱,对比自组装前,在800 nm左右出现新峰,证明酞菁的J-聚集。体外模拟肿瘤的酸环境,在p H为6.6时,吸收增强,说明自组装破裂,发生解离并释放,显示其纳米水溶液具有显著的酸响应,说明3个目标物的纳米水溶液在肿瘤部位有更好的靶向和聚集作用。（7）经PA计算机测试发现3个纳米水溶液均有光声信号,其最大光声波长分别为710 nm（Zn Pc 1）、710 nm（Zn Pc 2）和715 nm（Zn Pc 3）,其PA光谱、PA稳定性测试、PA-c线性、2D和3D图均从光声角度证明其纳米水溶液制备成功且稳定性良好。符合化合物最初的应用设计,并根据光声原理推测目标化合物纳米水溶液有良好的PTT效应。（8）经PA计算机测试3个纳米水溶液在正常小鼠肝部的光声信号。发现目标化合物可经过肝代谢,且3D图和柱状图直观显示其在不同时间（1 h、2 h、4 h、8h、12 h、24 h、48 h）的分布与信号强弱,呈现良好的趋势性。说明目标化合物在体内具有光声活性,根据光声原理推测目标化合物纳米水溶液在体内将有良好的光热活性。综上,本论文合成和表征了3个未见文献报道的锌酞菁衍生物;制备其纳米自组装进行并表征,以及对其自组装前后的光物理性质进行测试和分析;经PA计算机测试其纳米水溶液在实验体小鼠体内具有良好的PAI。本论文为后续的细胞和裸鼠实验提供了基础数据和指导依据,为架构多模态成像和双重治疗共存的新型光敏剂提供了新思路。
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