论文部分内容阅读
目的：本文拟研制以烟酸（Nicotinic Acid，NA）为缓释部分，辛伐他汀（Simvastatin，SVT）为常释部分的复方制剂；同时，探讨影响制剂中NA释放以及SVT化学稳定性的主要因素。方法：首先通过正交试验以及单因素实验，筛选出NA缓释层与SVT常释层的最佳处方，然后制备3批次NA-SVT双层缓释片；其次，对NA-SVT双层缓释片的体外主要质量指标包括药物的含量、NA的释放度以及SVT的溶出度进行研究；第三，对NA-SVT双层缓释片在高温、高湿、光照条件的化学稳定性进行初步研究；第四，研究NA-SVT双层缓释片中NA在动物体内的药动学行为及相对生物利用度，并评价自制制剂与市售NA缓释片是否具有生物等效性。最后，研究NA-SVT双层缓释片中NA的体内外相关性。结果：3批次自制NA-SVT双层缓释片中NA的释放度，与市售NA缓释片比较，所得相似因子（f2）值均大于75，说明自制片的体外释放行为与市售片非常相似；制剂中SVT在30min内的累积溶出大于80%，符合2010年版《中国药典》中SVT片溶出度的有关规定。此外，自制制剂中NA与SVT的含量也都符合《中国药典》中有关规定。NA的体外释放度特征符合Higuchi方程以及Ritger-Peppas方程，表明NA的释放机制为骨架溶蚀控制。初步化学稳定性研究结果表明，自制制剂在高温、高湿以及光照条件下，化学稳定性较差。家犬口服NA-SVT双层缓释片与市售NA缓释片500mg后，NA自制缓释制剂与参比制剂的主要药动学参数：Cmax分别为（77.27±10.86）及（76.23±7.23）μg·mL-1，tmax分别为（5.16±1.44）及（5.00±1.55）h；AUC0-∞分别为（416.64±60.52）及（377.53±50.70）μg·h·mL-1，自制缓释制剂中NA的相对生物利用度为（111.0±14.80）%，NA的体内外相关性良好。结论：自制NA-SVT双层缓释片的体外质量指标符合有关质量要求，在体内与市售NA缓释片具有生物等效性。