【摘 要】
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[目 的]检测系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）患者外周血中肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK）相关基因（TWEAK、Fn14及LIGHT）mRNA表达水平、启动子区甲基化水平,及血清中TWEAK蛋白浓度,并分析其与疾病活动度、实验室指标的相
【基金项目】
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国家自然科学基金（81460256）； 国家自然科学基金（81760296）；
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[目 的]检测系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）患者外周血中肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK）相关基因（TWEAK、Fn14及LIGHT）mRNA表达水平、启动子区甲基化水平,及血清中TWEAK蛋白浓度,并分析其与疾病活动度、实验室指标的相关性,探讨三个基因在SLE发病机制中的作用和表观遗传学机制。[方法]纳入2019年-2021年于昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科确诊的SLE患者178例为疾病组,年龄、性别匹配的同期健康志愿者131例为正常对照组。（1）采用实时荧光定量 PCR（Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR）技术检测两组所有受试者外周血中TWEAK、Fn14及LIGHT三个基因的mRNA表达水平;（2）从两组中各随机抽取40例,采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测两组TWEAK血清浓度;（3）从两组中各随机抽取50例,采用MassARRAY技术检测TWEAK、Fn14及LIGHT三个基因启动子区整体及单个CpG位点的DNA甲基化修饰水平;（4）收集SLE患者实验室指标,分析mRNA表达水平、甲基化水平和蛋白浓度与实验室指标的相关性,探索TWEAK相关基因在SLE中的表达差异和表观遗传学机制。[结 果]1.SLE患者外周血中TWEAK、Fn14基因mRNA表达水平显著低于正常对照组,LIGHT基因mRNA表达水平显著高于正常对照组（P<0.05）;2.TWEAK血清浓度在SLE组和正常对照组中无统计学差异（P>0.05）,但肾脏受累组TWEAK血清浓度显著低于无肾脏受累组,活动组（SLEDAI≥10分）TWEAK浓度显著低于稳定组（SLEDAI<10分）,差异有统计学意义（P<0.05）。3.SLE组TWEAK基因总体甲基化程度显著高于正常对照组,且肾脏受累组甲基化水平高于无肾脏受累组（P<0.05）。而Fn14、LILIGHT基因总体甲基化程度在SLE组与正常对照组、肾脏受累组与无肾脏受累组、活动组与稳定组间比较均无显著差异。进一步行单个CpG位点甲基化水平的比较,SLE组TWEAK基因 CpG12.13.14,15.16,25.26,39,44.45,55.56,57.58 甲基化水平显著高于正常对照组,肾脏受累组CpG44.45,57.58甲基化水平显著高于无肾脏受累组,活动组CpG15.16,43甲基化水平显著高于稳定组（P<0.05）。而Fn14、LIGHT基因单个CpG位点甲基化水平在SLE组与正常对照组、肾脏受累组与无肾脏受累组、活动组与稳定组间比较均无显著差异。4.评估TWEAK相关基因表达水平、甲基化水平与SLE实验室指标的相关性发现,TWEAK基因mRNA表达水平与血尿酸（r=-0.165,P=0.03）呈负相关;Fn14基因mRNA表达水平与IL-10（r=-0.211,P=0.028）呈负相关;LIGHT基因mRNA表达水平与IL-10（r=0.299,P=0.02）呈正相关。TWEAK血清浓度与SLEDAI评分（r=-0.419,P=0.007）呈负相关。TWEAK基因总体甲基化水平与TWEAK基因 mRNA（r=-0.438,P<0.001）呈负相关。TWEAK基因 CpG15.16位点甲基化水平与SLEDAI评分呈正相关（r=0.389,P=0.005）,CpG25.26甲基化水平与24小时微量白蛋白、血尿酸呈正相关（r=0.324,P=0.039;r=0.294,P= 0.042）,CpG44.45 甲基化水平与 IL-6 呈正相关（r=0.387,P=0.026）,CpG55.56甲基化水平与血尿酸呈正相关（r=0.334,P=0.020）。[结论]TWEAK、Fn14及LIGHT基因均可能参与SLE的发病。TWEAK基因启动子区在SLE患者外周血中呈现高甲基化状态,并可能成为其低表达的调控机制之一,从而参与SLE的发病和病情进展。Fn14和LIGHT基因在SLE中的异常表达可能不是通过DNA甲基化修饰进行调控的。
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