【摘 要】
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目的观察乳铁蛋白（Lactoferrin,LF）对自然衰老小鼠认知功能的影响,探讨乳铁蛋白改善衰老小鼠认知功能与氧化应激、慢性炎症和线粒体功能的关系。方法将16月龄C57/BL6J小鼠随机分为衰老组（Aged组）和衰老给药组（Aged+LF组）,并以2月龄C57/BL6J小鼠为年轻对照组（Young组）。根据课题组前期摸索剂量,给药组小鼠每日灌胃给予乳铁蛋白2 g/kg/d,另两组给予等体积生理盐
【基金项目】
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国家自然科学基金（基金编号:81800712）
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目的观察乳铁蛋白（Lactoferrin,LF）对自然衰老小鼠认知功能的影响,探讨乳铁蛋白改善衰老小鼠认知功能与氧化应激、慢性炎症和线粒体功能的关系。方法将16月龄C57/BL6J小鼠随机分为衰老组（Aged组）和衰老给药组（Aged+LF组）,并以2月龄C57/BL6J小鼠为年轻对照组（Young组）。根据课题组前期摸索剂量,给药组小鼠每日灌胃给予乳铁蛋白2 g/kg/d,另两组给予等体积生理盐水灌胃,连续给药3个月。给药结束后,Morris水迷宫实验检测各组小鼠空间学习和记忆能力;透射电镜下观察小鼠海马CA1区突触变化情况;免疫印迹法检测突触素（Synaptophysin,SYN）和突触后致密物95（Postsynaptic density 95,PSD 95）蛋白表达水平以评估突触功能。检测小鼠海马组织超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）活力、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）和活性氧（Reactive oxygen species,ROS）含量,以评估小鼠海马组织氧化应激水平;酶联免疫吸附测定法（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测小鼠血清促炎细胞因子:白细胞介素1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）蛋白含量;透射电镜下观察小鼠海马组织线粒体形态,并通过体视学量化分析法对其进行定量分析,评估各组小鼠线粒体形态变化;实时荧光定量PCR和Western-blot法检测小鼠脑组织线粒体动力学融合相关蛋白:视神经萎缩蛋白1（Optic alrophy 1,Opa1）、线粒体融合蛋白2（Mitofusin 2,Mfn2）及分裂相关蛋白:动力相关蛋白1（Dynamic related protein 1,Drp1）基因和蛋白表达水平以评估线粒体动力学变化。结果1.乳铁蛋白改善自然衰老小鼠认知功能Morris水迷宫实验结果显示,Aged组小鼠逃避潜伏期较Young组明显延长,穿越目标平台次数减少,且极少使用空间搜索策略;Aged+LF组小鼠逃避潜伏期则低于Aged组,穿越目标平台次数和使用空间搜索策略的比例有所增加,提示给药组小鼠空间学习和记忆障碍较Aged组有改善。透射电镜观察到Aged组小鼠突触超微结构较Young组模糊,突触间隙宽窄不一,突触后致密物变薄、密度下降;而Aged+LF组小鼠突触超微结构较Aged组清晰,突触前后膜分界较明显,突触后致密物增多。同时,Western-blot检测结果也显示Aged+LF组小鼠脑组织SYN和PSD 95蛋白表达水平较Aged组明显升高。2.乳铁蛋白改善自然衰老小鼠线粒体功能氧化应激检测结果显示,Aged组小鼠脑组织SOD活力较Young组下降,ROS、MDA水平升高;而Aged+LF组小鼠脑组织ROS、MDA含量则较Aged组下降,SOD活力上升。ELISA检测结果显示,Aged组小鼠血清促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）含量较Young组升高;给予乳铁蛋白后,Aged+LF组小鼠血清促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）含量均较Aged组下降。透射电镜下观察到Aged组小鼠海马CA1区线粒体较Young组肿胀,嵴结构模糊;体视学量化分析显示,在各组小鼠线粒体数密度和体积密度没有显著差异的前提下,Aged组小鼠线粒体比表面积低于Young组;而Aged+LF组小鼠脑组织线粒体结构则较Aged组相对完整,线粒体嵴结构清晰、比表面积升高,线粒体肿胀得到缓解。实时荧光定量PCR检测显示,与Young组相比,Aged组小鼠脑组织线粒体分裂相关基因Drp1的mRNA表达上升,线粒体融合相关基因Mfn2、Opa1的mRNA表达下降;给予乳铁蛋白后,Aged+LF组小鼠Drp1的mRNA表达较Aged组下降,Mfn2、Opa1的mRNA表达较Aged组上升;Western-blot法检测Drp1、Mfn2和Opa1蛋白表达水平,结果与实时荧光定量PCR一致。结论乳铁蛋白干预可改善自然衰老小鼠空间学习和记忆障碍,其机制可能与其减轻氧化应激和慢性炎症反应,进而改善脑内线粒体形态和功能有关。
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