【摘 要】
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研究目的:死亡受体 5（Death receptor 5,DR5）为肿瘤坏死因子受体（Tumor necrosis factor receptor,TNFR）超家族成员之一,被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）激活后诱导肿瘤细胞凋亡但对正常细胞无毒性。随着对DR5研究的深入,发
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研究目的:死亡受体 5（Death receptor 5,DR5）为肿瘤坏死因子受体（Tumor necrosis factor receptor,TNFR）超家族成员之一,被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）激活后诱导肿瘤细胞凋亡但对正常细胞无毒性。随着对DR5研究的深入,发现在某些细胞DR5激活不介导死亡信号,而是调节细胞增殖、分化。人结肠干细胞表达DR5,结肠隐窝细胞对TRAIL诱导的凋亡不敏感,我们前期研究也发现DR5在结肠不介导死亡信号,而是促进结肠干细胞增殖。肠上皮稳态依赖于肠干细胞的增殖和分化,但小肠上皮与结肠上皮却有着不同的生理功能和细胞组成。迄今为止,DR5在小肠上皮中的生理作用未见报道。肠干细胞增殖、分化是肠上皮稳态维持的决定因素,DR5是否可以通过参与小肠干细胞增殖、分化调节而影响肠上皮稳态?为明确该问题,我们利用DR5基因敲除（DR5-/-）小鼠,通过在体及离体培养肠类器官等方法探究DR5对小肠上皮稳态的影响及其机制。研究结果:1.小肠上皮细胞表达DR5,DR5基因敲除抑制小肠上皮吸收功能,破坏小肠上皮屏障完整性。2.DR5基因敲除引起小肠上皮细胞数目显著减少;转录组测序显示,DR5基因敲除后小肠隐窝细胞中与肠干细胞增殖、分化相关基因表达下调;与野生型（Wild type,WT）小鼠相比,DR5-/-小鼠小肠肠干细胞标记基因Lgr5、Ascl2、Axin2、Olfm4、Bmill和Hopx表达下调,Olfm4+肠干细胞数目减少,隐窝Ki67+和BrdU+细胞数目减少;在小肠干细胞分化方面,DR5-/-小鼠肠干细胞分化基因Hmgcs2、CDX2表达下调,肠干细胞谱系分化基因Elf3、Klf4、Ngn3、Mmp7和Sox9表达下调,肠细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞以及潘氏细胞特异性标记物基因、蛋白表达下调,各种类型肠上皮细胞数目减少。结果提示DR5基因敲除引起小肠干细胞增殖、分化抑制,小肠上皮细胞数目减少。3.DR5-/-小鼠小肠隐窝细胞来源的小肠类器官生长缓慢,面积和出芽显著低于WT小鼠小肠类器官;小分子DR5选择性激动剂bioymifi处理诱导小肠干细胞增殖和分化相关基因和蛋白表达上调,小肠类器官面积和出芽增加。提示DR5通过作用于小肠隐窝细胞调节小肠干细胞增殖、分化。4.DR5基因敲除后潘氏细胞凋亡增加,分泌颗粒减少,潘氏细胞产生的肠干细胞微环境因子Wnt配体Wnt3、Notch配体Dll1和D114以及BMP配体BMP4和BMP7减少,小肠干细胞Wnt、Notch、BMP信号通路被抑制。Bioymifi处理上调小肠类器官Wnt3、D114、BMP4表达,激活Wnt、Notch、BMP信号通路进而促进小肠干细胞增殖和分化。结果提示DR5通过促进潘氏细胞产生肠干细胞微环境因子,调节小肠干细胞增殖、分化。5.DR5基因敲除引起小肠隐窝暂时扩增细胞（Transit amplifying cells,TACs）ERK1/2活性下调,TA细胞DNA损伤和凋亡增加;bioymifi处理上调小肠类器官ERK1/2活性;ERK1/2抑制剂PD0325901阻断bioymifi促进小肠类器官形成和小肠干细胞增殖、分化的作用。提示DR5通过维持小肠TA细胞ERK1/2活性,参与小肠干细胞干性调节。研究结论:DR5激活通过促进潘氏细胞产生肠干细胞微环境因子以及TA细胞ERK1/2激活,促进小肠干细胞增殖和分化;DR5通过促进小肠干细胞增殖、分化,维持小肠干细胞池和肠上皮细胞的稳定,在小肠上皮吸收、屏障功能的维持中发挥重要作用。DR5对小肠上皮稳态是必不可少的。
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