1病态窦房结综合征相关研究的知识图谱分析目的:梳理近年来国内外研究病态窦房结综合征（简称病窦）的发展脉络,挖掘在病窦研究方面具有丰富成果或重要影响的国家、机构、学者个人,以及研究的主题、前沿、热点等,可视化展示近年来国际、国内以及中医界研究病窦的规律,为科研、临床工作者制定研究方向、选择文献等提供建议,同时也为国内外人才引进、留学访问等学术交流、合作提供参考信息。方法:分别检索Web of Science（WoS）核心合集数据库关于sick sinus syndrome主题的研究,中国知网数据库关于“病态窦房结综合征”主题的研究,以及中国知网数据库关于“病态窦房结综合征”和“中医”主题的研究。将检索结果分别导入CiteSpace软件进行处理,应用描述性统计分析法、共现分析法、聚类分析法、突显分析等,分析相关研究发表的时间、国家、机构、学者、关键词、领域等信息,绘制总体研究发表（被引）量图、国家合作网络图、国家-关键词关联图、机构合作网络图、全部学者合作网络图、顶尖学者合作网络图、学者合作网络聚类图、关键词共现图、关键词突显图、关键词时区（透视）图、领域共现图等,分别组成国际、国内以及国内中医界研究病窦的知识图谱,最终构建国内外研究病窦的综合知识图谱。结果:由宏观到微观,将知识图谱分为国际、国内、中医三个视角,以及整体、国家、机构、学者、关键词五个层面,国际研究另补充领域层面。首先是国际视角,在总体层面,近30年来每年与病窦相关的研究总数稍有增长,被引频数则呈现明显增长的趋势。国家层面,呈现一超多强局面,美国的研究总量位居第一,且总量远大于其他国家,中国和日本分列二、三位。多数国家的合作比较紧密。也有一些国家更倾向于独立研究,例如德国、意大利、加拿大、比利时等。中美相比,中国起步较晚,但是研究数量呈现快速增长趋势,并在2017年短暂超过美国。美国的研究范围比较全面,兼顾临床与基础研究,以临床研究为主。中国的研究以基础研究为主,临床研究较少。机构层面,奥胡斯大学医学院、曼彻斯特大学、梅奥医学中心是发表病窦相关研究最多的机构。我国上榜的是香港大学和长庚大学,大陆地区未见机构进入前20名。机构合作明显受到地域影响,以同一大洲或国家内部合作为主,跨越大洲的国际合作较少。奥胡斯大学医学院虽然研究总数最多,但是比较独立,与其他机构合作较少。学者层面,国际上参与病窦相关研究的学者数量众多。JC NIELSEN、KENNETH A ELLENBOGEN和HRANDERSEN三位学者是病窦领域发表研究最多的学者。在被引频数方面,HR ANDERSEN、GA LAMAS 和 M ROSENQVIST 位列前三。M SANTINI,CP LAU,GALAMAS和HFTSE则同时位列发表研究总数和被引频数两项指标的全球前20。对学者及研究主题进行聚类分析,获得8个聚类。标签（代表性学者）分别是sinus node disease（KENNETH A ELLENBOGEN）、insertable cardiac monitor（HEART ASSOC AHA AMER）、bradyarrhythmias（LUIGI PADELETTI）、complications（JENS COSEDISNIELSEN）、pacemaker mode（SANAMAL-KHATIA）、pacemaker（SORENHOJBERG）、atrial fibrillation（BOYOUNG JOUNG）、septal pacing（DLHAYES）。2007年之后出现对窦房结疾病、缓慢性心律失常、并发症、起搏器模式研究的爆发式增长。尤其是对病窦并发症的研究,仍然是当下国际研究的一大热点。关键词（主题）层面,heart failure、longterm followup、atrioventricularblock、dual chamber、randomized trial、long qt syndrome、bundle branch block 等关键词在国际研究出现频率和中心性较高。sinoatrial node、association、mutation、pacemaker implantation、predictor,时至2022年仍然是突显的关键词。关键词时区图显示国际上病窦相关研究的发展规律是从宏观到微观,从偏重临床向临床、基础研究并重发展。从expression（表达）关键词透视,发现机制、离子通道等是近年来研究的一个重要方向。领域共现层面,CARDIOVASCULAR SYSTEM＆CARDIOLOGY（心血管系统及心脏病学）、ENGINEERING（工程）、GENERAL＆INTERNALMEDICINE（全科与内科医学）位列前三。然后是国内病窦相关研究视角。在总体层面,相关研究的发表数量整体呈现先增后减的趋势。机构层面,中国中医科学院广安门医院是发表相关研究最多的机构,北京中医药大学、新疆维吾尔自治区人民医院分列二、三位。不同机构之间相对独立地进行研究,缺少合作。学者层面,国内参与病窦相关研究的学者数量较多,多数是独立研究,存在若干研究团队。刘如秀、王方正、张澍三位学者是国内病窦领域发表研究最多的学者。聚类分析仅获得一个类别,标签是“位相分析”,其代表性学者是王方正、张澍、华伟、陈柯萍等。关键词层面,心律失常、窦房结、心房颤动频数和中心性较高。中医药、心宝丸、名医经验、心房颤动、安全性,时至2022年仍然是突显的关键词。时区图提示国内对病窦的研究规律是先引入概念、完善认识,而后追求疗效,近年来则更强调安全性。通过突显关键词“名医经验”透视时区图,发现与国医大师、刘志明、通阳活血、心肾同治、心律失常、中医治疗、心悸、心力衰竭等关键词相连。最后是国内中医视角,总体层面,国内中医对病窦的研究整体呈现先增后减的趋势。机构层面,中国中医科学院广安门医院仍是发表研究数量最多的机构,北京中医药大学、天津市第一中心医院分列二、三位,不同机构之间缺少合作。透视分析中国中医科学院广安门医院研究的主题为中医药、名医经验、国医大师、刘志明、通阳活血、益气温阳、心肾阳虚、心肾同治、病证结合、动物模型、系统评价、综述等。学者层面,国内研究病窦总规模尚可,多数是独立研究,大型团队较少。刘如秀、刘志明两位学者是国内中医界在病窦领域发表研究最多的学者。聚类分析仅获得一个类别,标签是“刘志明”。关键词层面,窦房结、中医药、中医治疗、心悸、心律失常、心肾阳虚、心阳不振、炙甘草、制附子、仙灵脾、名医经验等关键词的频数及中心性较高。时区图提示中医对病窦的研究证逐步全面,尤其是辨证类型,从单独治疗心藏象到心肾同治。心功能、数据挖掘、心率、心复康、名医经验,时至2022年仍然是突显的关键词。国医大师刘志明曾在私塾学习四书五经等国学经典,平日也爱好阅读、背诵古文。《周易》为四书五经之首,对中国各方面均产生深远影响,中医学也不例外。各家学说中,刘志明教授十分推崇张景岳的学术观点,而景岳则十分重视“医易同源”思想。因此,追本溯源地传承中医应当重视易学的影响。《周易》在阴阳中更重视阳的作用,将六爻皆阳的乾卦放在首位。受其影响,中医学自《黄帝内经》就强调阳气在生命中的意义,《素问·生气通天论》以及景岳《类经》注解等均将阳气比喻为自然界的太阳,若太阳运行规律则万物欣欣向荣,反之生长不利。类比医学,阳气正常则人体平和,反之产生疾病。阳病有二,阳虚阳郁。刘志明教授常说:“阳气以通为用”“以通为补”。阳气在中医学中主要有“温”与“动”两方面。阳动不足,运行不畅,脉搏迟缓,称为“阳郁”。故病窦之要,在于阳郁。阳郁日久,发为血瘀,因此治法要“通阳”与“活血”并用。藏府辨证,责之心肾。心肾水火既济,《素问·五藏生成》指出肾为心之主,因此心肾同治。故刘志明教授强调病窦病机以心肾阳郁为本,尤其强调阳气以通为用,走而不守,只有保证阳气“运行不息、贯通无阻”,才能充分发挥其功用。所以他提出“阳无取乎补,宣而通之”及“以通为顺”“以通为补”的观点,临证之时常“温通并举、心肾同治”,从而恢复心之自然搏动。刘如秀主任早在1991年就在临床探索用中医药治疗病窦,主持多个国家自然科学基金、中国中医科学院项目,在临床和基础同步开展多项研究,证实通阳活血方治疗病窦安全有效。结论:国际上关于病窦的研究关注度正在逐年增加。国家层面,美国仍是最具有研究实力与影响力的国家,中国位居第二,具有较强的发展潜力。机构层面,国际机构强调合作,其中奥胡斯大学医学院、曼彻斯特大学、梅奥医学中心是最具有国际影响力的机构。国内则倾向于独立研究,以中国中医科学院广安门医院的研究成果最多、影响力最强。学者层面,JC NIELSEN、KENNETH A ELLENBOGEN、HR ANDERSEN、HR ANDERSEN、GA LAMAS、MROSENQVIST、MSANTINI,CPLAU,GALAMAS,HFTSE 是国际上研究病窦的著名学者,国内的刘如秀、王方正、张澍是研究成果最多的学者,中医界则以刘如秀、刘志明的研究成果最多。关键词层面,国际研究的热点偏于临床,近年来向临床、基础研究并重发展。国内西医研究主要受到国际研究影响,同时中医药研究是一大特色与优势。领域方面,病窦研究不仅局限于医学,也强调与工程学结合,多学科综合研究发展。2通阳活血方干预敲低/过表达β-tubulin乳兔受损窦房结细胞对细胞数量及钙离子浓度的影响目的:采用缺血再灌注条件损伤乳兔窦房结细胞,探究通阳活血方干预敲低或过表达β-tubulin乳兔受损窦房结细胞对细胞数量及钙离子浓度的影响。方法:选择乳兔窦房结细胞为研究对象,分离、培养并鉴定乳兔窦房结细胞。筛选通阳活血方药物无毒浓度。根据是否敲低或过表达窦房结细胞的β-tubulin以及是否加入通阳活血方干预分为对照组、模型组、通阳活血方组、通阳活血方+β-tubulin敲低组、通阳活血方+β-tubulin过表达组。倒置显微镜观察各组窦房结细胞数量,流式细胞术检测受损乳兔窦房结细胞内钙离子浓度,激光共聚焦检测受损乳兔窦房结细胞内钙离子荧光强度。结果:通阳活血方药物无毒浓度为50 ug/ml。乳兔窦房结细胞经过缺血再灌注损伤后（模型组）细胞数量减少,胞内钙离子浓度增加（P＜0.05）,钙离子荧光强度增加,提示乳兔窦房结细胞损伤后胞内钙超载,细胞出现凋亡或死亡。通阳活血方组的窦房结细胞数量增加,胞内钙离子浓度降低（P＜0.05）、钙离子荧光强度降低（P＜0.001）,提示通阳活血方能干预乳兔窦房结细胞损伤,降低胞内钙超载,减少窦房结细胞凋亡或死亡。通阳活血方+β-tubulin敲低组与通阳活血方组相比,细胞数量更少,胞内钙离子浓度更高（P＜0.05）、钙离子荧光强度更高（P＜0.001）,提示敲低β-tubulin降低了通阳活血方对窦房结细胞的干预,降低胞内钙超载的作用收到影响,细胞仍存在凋亡或死亡。通阳活血方+β-tubulin过表达组与通阳活血方组相比,细胞数量增加,胞内钙离子浓度更低（P＜0.05）、钙离子荧光强度更高（P＜0.001）,提示过表达β-tubulin增强了通阳活血方对乳兔窦房结的干预作用,降低胞内钙超载作用增加,窦房结细胞死亡或凋亡减少。结论:通阳活血方能保护乳兔窦房结细胞,减轻缺血再灌注导致的乳兔窦房结细胞钙超载损伤,该治疗机制可能与β-tubulin有关。3通阳活血方干预敲低/过表达β-tubulin乳兔受损窦房结细胞对钙转运分子的影响目的:采用缺血再灌注条件损伤乳兔窦房结细胞,探究通阳活血方干预敲低或过表达β-tubulin乳兔受损窦房结细胞对肌质网上SERCA2a、RyR2以及细胞膜上NCX1.1、Cav1.3钙转运分子mRNA、蛋白表达的影响。方法:选择乳兔窦房结细胞为研究对象,分离、培养并鉴定乳兔窦房结细胞。根据是否敲低或过表达窦房结细胞的β-tubulin以及是否加入通阳活血方干预分为对照组、模型组、通阳活血方组、通阳活血方+β-tubulin敲低组、通阳活血方+β-tubulin过表达组。Real-time PCR检测各钙转运分子mRNA表达情况,Western Blot检测各钙转运分子蛋白表达情况。结果:Real-time PCR结果显示与对照组比较,模型组的RyR2（n=7,P＜0.001）的mRNA相对表达量升高,SERCA2a（n=7,P＜0.01）、NCX1.1（n=7,P＜0.001）、Cav1.3（n=7,P＜0.001）的mRNA相对表达量降低。与模型组对比,通阳活血方组RyR2 mRNA相对表达量降低（n=7,P＜0.001）,SERCA2a（n=7,P＜0.01）、NCX1.1（n=7,P＜0.001）、Cav1.3（n=7,P＜0.001）的mRNA相对表达量升高。与通阳活血方组相比,通阳活血方+敲低组的 RyR2 mRNA 相对表达量升高（n=7,P＜0.001）,SERCA2a（n=7,P＜0.01）、NCX1.1（n=7,P＜0.001）、Cov1.3（n=7,P＜0.01）的mRNA相对表达量降低。与通阳活血方组相比,通阳活血方+β-tubulin过表达组RyR2（n=7,P＜0.01）mRNA相对表达量降低,SERCA2a（n=7,P＜0.001）、NCX1.1（n=7,P＜0.05）、Cav1.3（n=7,P＜0.001）的 mRNA相对表达量升高。Western Blot结果显示与对照组比较,模型组的RyR2（n=3,P＜0.001）的蛋白相对表达量升高,SERCA2a（n=3,P＜0.01）、NCX1.1（n=3,P＜0.001）、Cav1.3（n=3,P＜0.05）的蛋白相对表达量降低。与模型组对比,通阳活血方组RyR2蛋白相对表达量降低（n=3,P＜0.001）,SERCA2a（n=3,P＜0.01）、NCX1.1（n=3,P＜0.01）、Cav1.3（n=3,P＜0.01）的蛋白相对表达量升高。与通阳活血方组相比,通阳活血方+敲低组的RyR2蛋白相对表达量升高（n=3,P＜0.001）,SERCA2a（n=3,P＜0.001）、NCX1.1（n=3,P＜0.01）、Cav1.3（n=3,P＜0.01）的蛋白相对表达量降低。与通阳活血方组相比,通阳活血方+β-tubulin过表达组RyR2（n=3,P＜0.001）蛋白相对表达量降低,SERCA2a（n=3,P＜0.01）、NCX1.1（n=3,P＞0.05）、Cav1.3（n=3,P＞0.05）的蛋白相对表达量升高。结论:通阳活血方能保护乳兔窦房结细胞,降低胞内钙超载,该治疗机制可能与RyR2、SERCA2a、NCX1.1、Cav1.3钙转运分子有关,并通过β-tubulin实现。