【摘 要】
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癌症是世界范围内导致人类死亡的主要原因,据估计,到2030年,将有超过2100万人患癌症,但是目前临床治疗癌症方面的方法仍然存在一些待突破的壁垒,因此迫切需要寻找和发展新型治疗癌症的方法。含硒材料在癌症治疗方面具有独特的优势,越来越多人关注并探索硒在抗癌方面的应用。然而单一的含硒材料并不能彻底治愈癌症患者,将含硒材料与其他治疗方式相结合的治疗模式开始受到广泛关注,许多研究者尝试设计一些具有多功能的
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癌症是世界范围内导致人类死亡的主要原因,据估计,到2030年,将有超过2100万人患癌症,但是目前临床治疗癌症方面的方法仍然存在一些待突破的壁垒,因此迫切需要寻找和发展新型治疗癌症的方法。含硒材料在癌症治疗方面具有独特的优势,越来越多人关注并探索硒在抗癌方面的应用。然而单一的含硒材料并不能彻底治愈癌症患者,将含硒材料与其他治疗方式相结合的治疗模式开始受到广泛关注,许多研究者尝试设计一些具有多功能的高性能纳米材料,但是大多数此类纳米材料难以在生物体内降解和代谢,导致在体内长期滞留和生物安全问题。因此开发一种既可有效治疗癌症又可在生物体内降解的纳米药物迫在眉睫。基于以上研究现状,本论文开展了以下研究:(1)本文利用反相微乳液法合成粒径约为60 nm的Se@SiO2纳米粒子(NPs),然后在高温水热反应釜中通过氧化还原反应合成Se@SiO2@Bi纳米复合材料(NCs)。该纳米复合材料在近红外区域具有较强的吸收,光热转换效率高达33%,比一些其他的铋基材料和传统的光热试剂高,而且由于外壳铋的高X射线衰减能力,可以作为CT成像试剂用来引导治疗。通过体内外实验表明Se和Bi都具有放疗增敏效应,显著增强放疗(RT)的效果,而且可以结合光热治疗(PTT)协同治疗癌症,达到消融肿瘤的效果。更为重要的是Se@SiO2@Bi NCs在肿瘤弱酸性条件下可以实现响应性的降解,释放的纳米硒可以保护正常组织免受活性氧(ROS)的损伤,而且由于该纳米复合材料可以降解为粒径小于5 nm的粒子,能够被生物体代谢出体外,不会对生物体产生长期的毒副作用。由体内外的实验均可证明Se@SiO2@Bi NCs具有良好的生物相容性以及高生物安全性,在治疗肿瘤的同时不会对正常组织产生伤害,因此构建的Se@SiO2@Bi NCs在高效安全治疗癌症方面具有广阔的应用前景。(2)在上述Se@SiO2 NPs的基础上,我们通过锰掺杂进一步合成Se@SiO2-Mn NPs,接着对Se@SiO2-Mn NPs表面进行修饰,使其表面带正电荷,然后通过静电引力进一步吸附超小粒径的Au NPs。Se@SiO2-Mn@Au NPs具有较大的比表面积和空腔介孔结构,适合负载抗癌药物阿霉素(DOX),最后形成Se@SiO2-Mn@Au/DOX NCs。由于Se@SiO2-Mn@Au/DOX NCs在酸性条件下不稳定,二氧化硅骨架中的Mn可以变成Mn2+,可以作为T1加权的MRI引导治疗肿瘤。此外,小粒径的Au可以模拟葡萄糖氧化酶的性质,在肿瘤微环境中与葡萄糖反应产生H2O2,也大量消耗了葡萄糖,从而利用饥饿疗法治疗肿瘤。Se@SiO2-Mn@Au/DOX NCs降解出的Mn2+进一步和产生的H2O2反应,产生大量的ROS,利用化学动力学治疗(CDT)肿瘤。由于Se@SiO2-Mn@Au/DOX NCs在肿瘤环境中骨架中的Mn析出而响应性降解,可以释放出DOX以及Se NPs,在MRI引导下,实现化疗/CDT/饥饿疗法以及Se协同治疗肿瘤,将诊断与治疗集成于同一个平台,实现诊疗一体化。Se@SiO2-Mn@Au/DOX NCs具有较高的生物安全性以及优异的抗癌效果,为开发和构建新型含硒的多功能肿瘤诊疗试剂提供了新思路。综上所述,本文以Se@SiO2 NPs为基础,分别构建了两种含硒纳米复合材料,将成像诊断和多种治疗模式集成于同一平台,具有优异的诊疗功能,并且能够在体内降解,具有良好生物安全性,因此本文构建的含硒纳米复合材料在癌症治疗领域具有广阔的应用前景和临床应用价值。
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