研究背景：肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)的产生是肿瘤化疗中经常遇到的现象，也是导致其化疗失败，肿瘤复发、转移的一个主要原因。原发性乳腺癌对化疗比较敏感，大多数初治患者应用结构和机制不同的各类细胞毒性药物获得缓解，但往往缓解率高，缓解期短，并且绝大多数产生了MDR。MDR的发生机制复杂，其中mdr1基因及其表达产物P-糖蛋白的过表达是最主要的原因。现已证实具有外排功能的P-gp在多种耐药的细胞系中高表达。现在关于P-gp在肿瘤细胞中高表达的机制并不十分清楚，因此MDR的产生机制和逆转方法的研究成为肿瘤研究的重点。除mdr1基因过表达这一主要因素外，肿瘤细胞微环境的改变与肿瘤多药耐药的关系成为MDR机制和逆转研究的新热点。肿瘤细胞微环境改变中最重要的是细胞的缺血缺氧，由于缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor 1，HIF-1)在细胞缺氧改变中占有重要中心地位，因此HIF-1与肿瘤细胞多药耐药的关系备受关注。 恶性肿瘤组织的一个显著特点就是快速增殖性。在肿瘤生长过程中，由于肿瘤细胞增生迅速，造成肿瘤微环境始终处于相对缺氧状态。实验表明，几乎所有的实体瘤中均有缺氧细胞存在，其数量与肿瘤的组织学类型及增长速度有关，通常其比例随肿瘤体积增加而增加。缺氧可触发肿瘤产生一系列应激性保护反应，使得肿瘤细胞在缺氧状态下免受损伤或死亡。有研究表明肿瘤细胞中存在的缺氧诱导因子—1在肿瘤缺氧环境中起着中枢纽带作用。HIF-1是一个由HIF-1α和HIF-1β亚单位构成的异二聚体，其中HIF-1中亚单位HIF-1α对氧的依赖性较强，当周围环境的氧浓度下降时，HIF-1α表达增加，并且其表达增加表现在多个水平上，包括转录和蛋白等水平，但主要是蛋白水平明显增多。亚单位HIF-1β对氧的依赖性较弱，但在HIF-1中也必不可少，因为只有在两个亚单位聚合并且发生适形性变化后，与其要调节的下游因子或酶的低氧反应性元件(hypoxic responsive element，HRE)结合，才能发挥调节作用。HIF-1α在人类多种肿瘤组织中高表达，甚至在癌前病变和某些增生性疾病中出现，同时有研究表明实体肿