阿尔茨海默病（AD）是一种老年化的神经退行性疾病,其典型的病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中沉积形成老年斑（SP）。早期的流行病学研究发现,雌激素替代疗法（ERT）虽然可以提高绝经后女性的认知能力,但是会增加病人罹患乳腺癌和子宫内膜癌的风险。因此,其临床应用受到限制。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是一类具有雌激素激动或拮抗活性的化合物。由于其组织选择性,近年来SERMs已经成为一类较为安全的雌激素替代药物,具有预防和治疗AD的潜能。Oxabicycloheptene sulfonate（OBHS）系列化合物是人工合成的一类具有独特双环核心的新型SERMs。其中,代表性化合物OBHS与雷洛昔芬（RAL）具有相似的雌激素受体拮抗活性和较强的抗炎活性。因此,我们推测OBHS可能具有与RAL类似的神经保护作用,是一种潜在的治疗AD的靶向药物。为了探究OBHS系列化合物可能的药物活性及应用潜能,我们在C6细胞中构建了 Aβ损伤模型,通过MTT法和流式细胞技术筛选出抗Aβ毒性效果较好的化合物OBHS。OBHS预处理细胞,可以有效的降低Aβ诱导的C6细胞的凋亡,其保护作用具有浓度依赖性和时间依赖性。同时,OBHS的快速保护作用可以被G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）的特异性抑制剂及GPER1-siRNA阻断,而信号通路PI3K/Akt和ERK特异性抑制剂也可以达到类似效果。此外,OBHS还可以通过GPER1介导激活PI3K/Akt和ERK信号转导途径,上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。而另一方面,体外的分子对接分析显示:OBHS分子上的苯磺酸酯侧链基团可以与GPER1处于细胞外的第三个环状结构（EC3）形成氢键结构,使GPER1呈现激活构象。这表明,在星形胶质细胞中,OBHS可能具有GPER1激活效应。此外,由于OBHS分子具有与雌激素类似的“A环”结构,因此我们推测,OBHS可能还具有抗氧化活性。通过流式细胞技术及Western blot检测,我们初步证实,在C6细胞中,OBHS可以通过上调Bcl-2蛋白水平,抑制H2O2诱导的C6细胞的凋亡。最后,为了进一步评估化合物OBHS的低副作用和安全性,我们分别选择了雌激素依赖型和非依赖型细胞系为实验材料,检测OBHS对不同类型细胞增殖的影响。实验结果表明,OBHS可以抑制乳腺癌细胞系MCF-7、卵巢癌细胞系SK-OV-3及前列腺癌细胞系DU145的增殖,但是对正常细胞VERO基本无毒副作用,尤其是在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,OBHS比RAL具有更高的体外治疗指数（IVTI）。这表明OBHS是副作用低,较安全的雌激素替代药物。综上所述,在本研究中,我们首次提出OBHS作为一个潜在的GPER1的激活剂,毒副作用小,具有抗氧化活性,可以通过激活GPER1-PI3K/Akt和GPER1-ERK信号通路,上调Bcl-2蛋白水平,直接抑制Aβ诱导的星形胶质细胞的凋亡。同时,由于OBHS可能含有一个靶向GPER1激活和经典ERs拮抗特性的药效基团,因此,作为先导化合物,OBHS在新药设计和雌激素替代疗法方面具有重要的作用。