乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性疾病,2015年全球超过80万人死于乙型肝炎及其引起的并发症。虽然由于疫苗的接种和各种抗病毒药物的广泛应用,患病人数和死亡人数在逐年下降,但乙型肝炎仍然是我们所面临的一个严峻的问题。目前针对慢性乙型肝炎的药物有两种,核苷类似物类药物和干扰素类药物。核苷类似物类药物主要靶向的是乙型肝炎病毒复制过程中的各种关键酶,世界卫生组织推荐的治疗慢性乙型肝炎药物恩替卡韦和替诺福韦都属于核苷类似物类药物。干扰素类药物则通过激活下游的信号通路和干扰素刺激基因（Interferon-stimulated gene,ISG）,从而抑制乙型肝炎病毒,属于广谱的抗病毒药物。干扰素类药物的耐药抗性较好,药物的疗程相对固定,e抗原血清转化率也较高,但在使用时有发热、疼痛等副作用的产生。干扰素能够发挥作用是依靠下游的信号通路或ISG,因此在本文的研究中,我们使用可以表达乙型肝炎病毒特异性受体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP）的 HepG2-2B1细胞系构建了 一个筛选抗乙型肝炎病毒ISG的模型。在确认了感染的滴度并用IFN-α对筛选模型进行验证后,我们筛选出了4个ISG,MKX、SAMD4A、ZAP、ZBP1,并在不同的细胞模型中进行验证,最终选择了 SAMD4A做进一步研究。在确认了 SAMD4A的表达被干扰素刺激所诱导之后,我们通过RNAi和CRISPR/Cas9技术进一步确认了 SAMD4A被抑制或敲除会导致病毒水平的上升。而且我们发现SAMD4A不同亚型的抗乙肝病毒能力有差别,并发现SAMD4A抑制乙型肝炎病毒的效果需要它的SAM domain。SAMD4A对病毒受体NTCP的表达并没有影响,但在蛋白水平、RNA水平和DNA水平都能够抑制乙型肝炎病毒。而且我们发现SAMD4A表达能够完全抑制细胞中的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）。本文构建了一个能够筛选抗乙型肝炎病毒ISG的模型,筛选出了 SAMD4A并对它的抗乙肝病毒能力进行了进一步的研究。而目前慢性乙型肝炎无法治愈主要因为无法清除患者体内的cccDNA,所以能够完全抑制细胞内cccDNA水平的SMAD4A有可能成为慢性乙型肝炎药物开发的新靶点,并为慢性乙型肝炎的彻底治愈带来新的希望。