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恶性肿瘤对化疗药物多药耐药性的产生是困扰着各种肿瘤治疗的共同难题,在乳腺癌的治疗中,它同样也是导致化疗失败的重要原因。MCF-7/ADR是在药物敏感的乳腺癌细胞系MCF-7的基础上,经化疗药物阿霉素长期诱导形成的多药耐药细胞系,它常被研究者们作为多药耐药的模型来寻求有效的治疗药物。BH3模拟物作为抗肿瘤新的治疗策略,能够通过竞争结合Bcl-2家族抗凋亡蛋白的BH3疏水沟槽,释放和激活促凋亡蛋白Bax/Bak,诱导肿瘤细胞凋亡。其中S1(3-硫吗啉基-8氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9腈)已经被证明是一种低毒、高效的抗肿瘤抑制剂。S1具有广谱的抗肿瘤活性,能以高的亲和力结合Mcl-1与Bcl-2蛋白(58nM;310nM), S1是一个特异的BH3模拟物,没有Bcl-2家族以外的靶点,只通过线粒体通路诱导完全依赖Bax/Bak蛋白的细胞凋亡。研究表明,BH3模拟物能够在多种耐药的肿瘤细胞中诱导凋亡。因此,BH3模拟物可能为肿瘤多药耐药的治疗提供新的方案。本论文对BH3模拟物S1在多药耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/ADR中的分子药理机制进行了研究。本研究以药物敏感乳腺癌细胞系MCF-7和多药耐药细胞系MCF-7/ADR为研究对象,首先通过MTT实验,Western免疫检测法等细胞生物学的方法证明,S1主要通过激活Bak蛋白高效诱导MCF-7和MCF-7/ADR细胞凋亡,并且在MCF-7/ADR细胞中,S1表现出更高的凋亡诱导活性。另外,S1能够在MCF-7细胞中诱导Bcl-2蛋白发生磷酸化(pBc1-2),体外FP实验和基于细胞的Western免疫法实验证明,S1不能拮抗pBc1-2蛋白。然后进一步的通过Bax/Bak的释放与激活实验证明,S1在MCF-7细胞中诱导产生的pBc1-2,赋予了其对S1的相对抗性,而在MCF-7/ADR细胞中此作用的缺失是导致其对S1作用更加敏感的原因。在此基础上,通过S1在MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞中的内质网应激研究实验证明,S1诱导内质网应激的差异是导致两株细胞中pBc1-2水平不同的原因。ERK特异性的抑制剂PD98059与S1的联合作用证明,由S1在MCF-7细胞中诱导产生的内质网应激对该细胞的保护作用是通过特异的pBcl-2引起的。因此,以Bcl-2家族中抗凋亡蛋白为靶点的抗肿瘤药物(BH3模拟物)的研究将可能为乳腺癌治疗开拓更广阔的前景。