癌症已逐渐成为威胁人类健康和生命的头号杀手。蛋白激酶CK2（Proteinkinase CK2）因具有促增长且抗凋亡的特性而成为重要的抗癌靶标,然而,目前多数抑制剂存在选择性较差、毒副作用大及成药性低等其他缺陷,阻碍其进一步成为候选药物,并且多数抑制剂分子骨架为复杂的多环结构,这使得通过结构优化以改进上述缺陷面临着技术挑战。与复杂的多环分子骨架相比,直链分子骨架因易于进行药效碎片重组优化则彰显优势,成为抗癌CK2抑制剂研究的目标,具有重要的学术意义和潜在的临床应用价值。本论文基于课题组前期自主筛选到的具有直链骨架的丙烯酮类CK2抑制剂异甘草素,结合靶标的亚活性位点结构特征,整合药效片段精准重组与整体性识别机制的研究策略,针对该丙烯酮直链骨架,开展新型抗癌CK2抑制剂优化、生物活性评价及作用模式预测,为大数据时代抗癌药物研发提供重要理论基础和指导依据。1.靶向CK2极性抗癌药效碎片库的构建药效分子片段是开展基于片段药物设计的结构素材来源。依据药物分子骨架多样性及较高的CK2抑制活性原则,选取CK2抑制剂作为化合物集。在此基础上,考虑骨架的多样性,运用兼顾片段骨架多样性和靶标结构特征的拆分策略,对上述化合物数据库进行拆分,得到一系列虚拟药效碎片。并进一步预测虚拟抗癌药效碎片与CK2α的结合模式及结合能力,依据结合位点和结合能进行分类并排序,构建了极性药效碎片库,为片段药物设计提供了结构素材。2.异甘草素与CK2α结合模式的机制研究及其衍生物设计运用分子对接和分子动力学模拟的方法,探究了丙烯酮类化合物异甘草素与CK2α的结合模式。化合物ISL的芳香环与活性口袋的疏水腔形成疏水作用,丙烯酮骨架上的羰基氧原子与铰链区Val116残基的氮原子形成O…N-H氢键,苯环上的羟基氧与铰链区残基Val116上的羰基氧可以形成极性作用,右端另一苯环的酚羟基氧与正电区残基Lys68上的氮原子形成极性作用。通过比较化合物CX-4945,3b和ISL与CK2α的作用模式,发现丙烯酮骨架与其他两者骨架核心区域完全重合,论证了在该活性骨架基础上进行片段生长的可行性与合理性,并结合上一章构建的药效碎片库,设计了8个新型的丙烯酮类衍生物。3.新型丙烯酮类化合物的合成及其活性评价采用经典的羟醛缩合的方法,合成含2-氨基噻唑、2-氨基-1,3,4-噻二唑、2-氨基吡唑、3-氨基吡唑基团的新型丙烯酮类衍生物,并进行了结构表征。生物活性评价表明,与化合物ISL相比,化合物8a对CK2表现出较强的抑制活性(IC₅₀=0.6u M),并对Hep G2具有较强的抗细胞增殖活性(IC₅₀=17.4u M)。分子对接结果进一步阐明了高活性化合物8a吡唑的-NH基团可与铰链区残基Val116的氧形成氢键作用的结构机制,为新型CK2直链骨架类抑制剂设计提供了方法参考。综上所述,本研究综合运用药物设计、合成与生物活性评价等方法和技术,对具有直链骨架结构的丙烯酮类化合物进行靶向性结构修饰,该研究为靶向CK2新型抗癌药物的研发提供了重要的理论依据和指导思路。