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目的本研究探讨抗抑郁剂氟西汀对抑郁模型大鼠空间学习记忆和血清S100B水平的影响。并观察和分析氟西汀在不同用药时间的治疗对抑郁模型大鼠海马和额叶皮质ERK1/2-NFκB信号传导通路的活性以及蛋白表达水平的影响,探讨氟西汀治疗抑郁症作用的可能分子机制。方法按照随机数字表方法,将成年雄性SD大鼠随机分为6组：对照组(A)、抑郁模型组(B)、抑郁模型+氟西汀治疗1天组(C)、抑郁模型+氟西汀治疗1周组(D)、抑郁模型+氟西汀治疗2周组(E)和抑郁模型+氟西汀治疗4周组(F),每组动物10只,抑郁模型为强迫大鼠游泳。氟西汀的剂量为10mg/kg,给药方式为灌胃。应用Morris水迷宫测试大鼠的空间学习记忆情况。并采用ELISA检测各组大鼠血清S100B水平。除对照组外,其他各组大鼠均强迫游泳4周构建大鼠抑郁模型,然后对后四组给予不同用药时间(1天,1周,2周,4周)氟西汀灌胃,各组大鼠于末次水迷宫行为学检测后30min迅速取出脑组织,游离与情绪调节有关的脑区(海马及额叶皮质)制备蛋白样本,以western blotting分析药物对各处理组大鼠ERK1/2-NFκB表达水平的影响。结果1.在Morris水迷宫定位航行实验中,B组大鼠平均逃避潜伏期显著大于A组(P<0.05)；E组、F组与B组比较,其平均逃避潜伏期缩短,差异有统计学意义(P<0.05)；各组空间探索中,B组大鼠在第一象限的停留时间显著较A组长(P<0.05); D、E、F大鼠在目标象限的时间(第三象限)明显长于在其它3个象限的停留时间(F=5.162,P<0.01)。E组和F组血清S100B水平[(0.91±0.23) ng/ml,(0.85±0.21) ng/ml]显著低于B组[(1.26±0.61) ng/ml, P<0.05],但与对照组[(0.92±0.30ng/ml)]无统计学意义(P>0.05),抑郁模型状态水迷宫行为学指标(平均逃避潜伏期、偏离角、过台次数及平台象限游泳时间)与血清S100B水平无相关性(相关系数r分别为0.107、0.068、-0.174、-0.09)。2.(1)B组及C、D组大鼠海马和额叶皮质phospho-ERK1/2水平明显低于A组(P<0.01),E、F组大鼠海马和额叶皮质phospho-ERK1/2水平与A组相比均无统计学意义(P>0.05),B组及各用药组海马和额叶皮质t-ERK1/2水平与A组的差异无统计学意义(P>0.05)。(2)B组及C、D组大鼠海马和额叶皮质phospho-NFκB水平明显低于A组(P<0.01),E、F组大鼠海马和额叶皮质phospho-NFκB水平与A组的差异无统计学意义(P>0.05),B组及各用药组海马和额叶皮质t-NFκB水平与A组的差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.氟西汀长期用药(2-4weeks)明显改善抑郁模型大鼠空间学习记忆的损害,逆转抑郁模型大鼠升高的血清S100B水平。2.慢性强迫游泳导致大鼠海马及额叶皮质ERK1/2-NFκB活性降低,长期(2weeks以上)氟西汀治疗可逆转此效应,提高抑郁模型大鼠前额叶皮质ERK1/2-NFκB水平,ERK1/2-NFκB含量的变化提示ERK1/2-NFκB信号转导通路的调节可能参与了抗抑郁剂作用机制及抑郁症的发病机制。