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d-生物素(d-biotin)是动物维持其正常生理机能所必需的一种水溶性B族维生素。它是具有戊酸侧链的噻吩与环脲稠合的杂环化合物,共有8种立体异构体,只有全顺式的(3aS,4S,6aR)-biotin才具有生理活性。
继1949年Sternbach首次开发出d-生物素的化学全合成后,各国化学家纷纷致力于d-生物素的工业全合成研究,取得了不少可喜的进展。本文第一章就此作了简要综述,重点从工业角度加以分析,指明沿仿Sternbach合成法的方向及需要解决的若干关键问题。
第二章针对Sternbach合成法的不足之处,作出了四个方面的改进:1)内消旋-2,3-双(苄胺基)丁二酸的关环;2)由内消旋的环酐9去对称化生成(3aS,6aR)-内酯6;3)高效简便地合成噁唑啉保护羧基的五碳侧链;4)苄基保护基的脱除。提出了以2,3-双(苄胺基)丁二酸为起始原料,经关环,脱水得环酐9,再以手性辅助剂对内消旋的环酐9去对称单酯化,选择性还原,硫代得关键中间体(3aS,6aR)-硫内酯4;在4的C4位以Grignard反应一锅法引入五碳侧链,Pd(OH)2/C立体专一性加氢还原得到双苄生物素2,再经甲磺酸脱去苄基保护得到d-生物素(1)的不对称合成新路线,总收率41.2%。
此外,本论文对相关反应进行了研究,通过IR,1HNMR和MS对涉及的中间体和副产物进行了结构鉴定,其中化合物7a,6及3的绝对构型经X-单晶衍射确证。