【摘 要】
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透明带是由卵母细胞分泌的,包裹在卵母细胞外层的胞外基质,在卵子成熟、受精及胚胎发育中起着重要作用。卵母细胞透明带异常包括结构异常（透明带裂隙、颜色异常、质地异常、形态异常、厚度异常）,透明带缺失和空卵泡等特征,以致透明带不能正确行使功能。临床上,卵子透明带异常疾病患者通常表现为原发性不孕,体外受精妊娠率低,严重影响病人的经济及心理状况。本论文对三个卵子透明带异常家系进行遗传学研究,通过遗传学研究发
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透明带是由卵母细胞分泌的,包裹在卵母细胞外层的胞外基质,在卵子成熟、受精及胚胎发育中起着重要作用。卵母细胞透明带异常包括结构异常（透明带裂隙、颜色异常、质地异常、形态异常、厚度异常）,透明带缺失和空卵泡等特征,以致透明带不能正确行使功能。临床上,卵子透明带异常疾病患者通常表现为原发性不孕,体外受精妊娠率低,严重影响病人的经济及心理状况。本论文对三个卵子透明带异常家系进行遗传学研究,通过遗传学研究发现了致病基因ZP1（Zona pellucida glycoprotein 1）、ZP2（Zona pellucida glycoprotein 2）、ZP3（Zona pellucida glycoprotein 3）新的致病突变。研究发现家系1的先证者携带ZP1基因新复合杂合突变c.501delC（p.His170fs）和c.239 G>A（p.Cys80Tyr）、c.241T>C（p.Tyr81His）,家系2的先证者携带ZP2基因新复合杂合突变c.860＿861del TG（p.Val287fs）和c.1924 C>T（p.Arg642Ter）,家系3的先证者携带ZP3杂合点突变c.518 C>G（p.Ser173Cys）。同时验证家系外100个正常人和千人基因组数据库,Gnom AD数据库均排除了这些位点是单核苷酸多态（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）的可能性。为了验证基因突变对蛋白功能的影响,分别构建野生型和突变型ZP1、ZP2和ZP3基因真核表达载体转染HEK-293T细胞,并进行蛋白表达和定位实验。在家系1中,Western blot结果显示,携带两个错义突变（p.Cys80 Tyr和p.Tyr 81 His）的ZP1蛋白表达水平显著下降,而缺失移码突变ZP1（p.His170fs）蛋白几乎没有表达。GFP标记的蛋白定位实验显示野生型ZP1蛋白在细胞内均匀分布,而突变型ZP1（Cys80Tyr+Tyr81His）蛋白则在细胞质内聚集。在家系2中,Western blot结果表明,突变型ZP2（Val287fs）和ZP2（Arg642Ter）均产生截短蛋白,蛋白定位实验显示野生型ZP2蛋白在细胞内均匀分布,突变型ZP2（p.Val287fs）蛋白在HEK293T细胞质中聚集。在家系3中,Western blot及蛋白定位分析表明,突变型ZP3（Ser173Cys）蛋白并没有影响总蛋白的表达及细胞中定位。由于人卵子透明带结构由不同亚型透明带蛋白相互交联形成,因此我们通过CO-IP分析显示,ZP3基因Ser173Cys突变不影响ZP3与ZP1的相互作用,但影响了ZP3与ZP2的相互作用。ZP1和ZP2基因新突变影响透明带蛋白的表达和定位,因此推测ZP蛋白表达和定位的改变可能干扰正常透明带蛋白之间的相互作用,影响透明带的正常组装,从而引起空卵泡和透明带薄。ZP3基因Ser173Cys突变影响ZP3与ZP2蛋白的互作,导致透明带异常组装,干扰卵母细胞与卵丘细胞的信息交流,卵母细胞退化变性而出现空卵泡综合症。本研究发现了透明带异常致病基因ZP1和ZP2的新复合杂合突变和ZP3的新杂合突变,通过体外实验证实了突变影响透明带蛋白的表达或蛋白间相互作用,干扰透明带的组装。本研究为理解中国卵子透明带异常病人的遗传基础和致病机制提供了新的认识,为卵子透明带异常疾病和女性不孕的基因诊断提供了新的证据和参考。
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