研究背景随着社会老龄化进程的加快,老年期痴呆已成为备受关注的公共卫生问题。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)为老年期痴呆中最常见的类型,目前病因不明、发病机制不清,起病隐匿且尚无有效的根治措施。因此,早期诊断与及时干预仍是延缓AD进展的关键举措。目前,基于AD发病高风险人群寻找其向AD转化的生物学预测标记已成为AD研究的热点。载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)ε4等位基因是目前唯一被确证的晚发性AD发病风险基因,其以基因剂量效应的方式增加AD发病风险并使发病年龄提前。生物学研究发现APOE基因型几乎参与所有的AD发病通路；其中APOE基因型主要通过调控大脑内淀粉样蛋白β的聚积与清除而影响AD的进展。这些研究提示APOEε4等位基因在AD病理进程中起着相当重要的作用。此外,遗忘型轻度认知损害(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)与老年首发抑郁(late-onset depression, LOD)患者是AD发病的高危人群。aMCI被认为是介十正常老化与老年期痴呆之间的过渡阶段。纵向研究表明,aMCI人群每年约10%-15%转化为AD,是正常老龄的十倍(1%～2%)。同样,LOD患者常伴有不同程度的认知功能损害,且接受抗抑郁治疗后即使情感症状缓解但仍存在持续的认知损害,并且容易进展为AD；因而LOD也被认为是AD的临床前期。大量证据表明AD是一种“失连接综合征”。近年来,研究者们进一步提出"AD脑网络功能失调假说”,指出脑网络功能异常可能参与AD的发病进程,并导致认知功能受损。因此,我们有必要基于脑网络层面探讨AD高风险人群认知功能损害与神经环路改变的相关性,这对AD早期诊断意义重大。静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI, R-fMRI)技术已成为研究脑功能网络的理想工具,且既往一系列神经影像研究已经表明AD风险人群大脑结构与功能连接存在异常。然而,需要注意的是,人脑是由多个系统相互连接、相互作用而构成的复杂网络,其能够持续地对不同脑区的信息进行整合。近十年的研究显示,多模态的神经影像数据可以被用来构建人类全脑结构和功能网络,且这些网络可以通过图论度量来加以定量描述。运用这些度量,人类大脑网络已经被发现具有很多重要的组织特征,包括“小世界”属性,模块化结构和具有高度连接的核心节点等。重要的是,很多研究已经发现AD患者全脑功能网络的拓扑组织结构存在异常,包括“小世界”属性的丢失和核心脑区的重新分配。而目前AD高风险人群的脑功能网络拓扑组织结构研究尚处于起步阶段。因此,基于AD高风险人群探讨其全脑功能网络拓扑组织结构改变情况,不仅为了解AD病理生理学机制提供了新的视角,还可能为AD的早期诊断寻找出新的生物学标记。在本研究中,我们选取认知正常老年人群、临床同质性高的aMCI患者与LOD患者为受试对象,采用多维度认知神经心理量表评估其认知功能。继而,主要利用R-fMRI数据构建被试全脑功能网络：(1)探讨APOE基因型如何调控认知正常老人的脑功能网络拓扑组织结构；(2)研究aMCI与APOE ε4等位基因对脑功能网络全局的和局部的功能完整性的影响；(3)探讨恢复期LOD患者的全脑功能网络的拓扑组织结构是否发生异常,并进一步研究这些拓扑属性的异常是否与神经心理学测试相关。最终,希望通过以上三部分研究加深我们了解AD高风险人群认知功能损害的神经网络机制,为今后寻找基于脑网络的AD生物标志物奠定基础。第一部分APOE基因型调控认知正常老人脑功能网络研究目的：探讨APOE基因型如何调控认知正常老人的全脑功能网络拓扑组织结构。方法：对127名认知正常老年受试者(APOE ε2携带者35名,APOE ε3ε3携带者43名,APOEε4携带者49名)进行多维度认知神经心理评估及R-fMRI扫描。首先,我们使用SPM8软件包对R-fMRI数据进行常规预处理。然后,根据先验的脑图谱模板将大脑划分为90个感兴趣区(每个半球45个)；继而提取每一个感兴趣区的时间序列信号,并计算任意脑区对平均时间序列的皮尔森相关系数,以得到每个被试的全脑相关矩阵。本研究采用稀疏度作为阈值度量将相关矩阵转化为二值矩阵。最后我们基于二值矩阵计算全局的和局部的网络度量(包括小世界参数、网络效率及节点效率)。统计学方面,我们采用协方差分析检测脑功能网络拓扑属性组间差异,并通过多元线性回归分析评价各APOE等位基因组网络拓扑属性与认知神经心理量表评分之间的相关性。结果：(i)APOE等位基因组间认知功能评分无显著差异。(ii)尽管各APOE等位基因组脑功能网络均表现出典型的”小世界”特征(γ>1,λ≈1),但是统计分析显示他们在标准化聚类系数(γ)和小世界标量(6)存在显著差异；主要表现为户POE 2+组脑功能网络γ值和。值最大,而APOE ε3ε3组脑网络Y值和σ值介于APOE ε2+组与APOE ε4+组之间。对于其他全局的网络度量,三组间无显著差异。(iii)对于局部的网络度量,APOE等位基因组间在右侧眶部额上回、右侧楔前叶及左侧角回的节点效率存在显著差异性。进一步分析发现,APOE ε2+组以上区域的节点效率最高。此外,与APOE ε3ε3组相比,APOE ε4+组右侧眶部额上回及左侧角回的节点效率显著降低。(iv)多元线性回归分析显示各等位基因组网络属性值与认知神经心理量表评分相关。(v)最后,当网络受到针对核心节点的蓄意攻击时,各APOE等位基因组脑网络抵御蓄意攻击的能力呈现出显著的组间差异(ε2+>ε3ε3>ε4+)。结论：APOE ε4携带者脑功能网络优化构型受损,可能增加其向AD转化的风险；相反,APOEε2等位基因携带者脑功能网络构型相对比较优化,从而降低其向AD转化的风险。第二部分遗忘型轻度认知损害与APOE基因多态性对脑功能网络功能完整性的影响目的：研究遗忘型轻度认知损害(aMCI)与APOE s4等位基因及两者交互作用对全脑网络功能完整性的影响。方法：本研究选取90名认知正常受试者(APOE ε3ε3携带组45人,APOE ε4携带组45人)与66名aMCI患者(APOE ε3ε3携带组37人,APOE ε4携带组29人)。所有受试者均完成多维度认知神经心理评估与R-fMRI扫描。R-fMRI数据常规预处理后,基于体素水平采用网络中心度的方法(度中心性[Degree Centrality, DC].特征向量中心性[Eigenvector Centrality,EC])来评价脑功能网络局部的和全局的功能完整性。然后,基于体素水平采用双因素协方差分析来检测aMCI与APOEε4等位基因及两者的交互作用对网络中心度的影响。最后,提取显著组间差异脑区的DC或EC值与认知神经心理量表评分进行多元线性回归分析。结果：(ⅰ) aMCI组各项认知域评分显著低于认知正常组。aMCI与APOE ε4等位基因在视空间功能评分存在显著的交互作用；表现为aMCI组内ε4携带者较ε3ε3携带者视空间功能差,而正常组内基因型间没显示出差异性。(ii) aMCI与APOEε4等位基因对DC的交互效应主要集中在左侧额上／中回、右侧颞中回及小脑后叶。进一步分析发现,组间的差异性主要集中在aMCI组内：ε4携带者较ε3ε3携带者以上脑区的DC值显著增高。此外,对于DC,我们没有观察到显著的aMCI主效应及APOE基因型主效应。(ⅲ) aMCI与APOE s4等位基因对EC的交互效应主要集中在默认网络中线区域(压后皮层与腹内侧前额叶)。进一步分析发现,aMCI组内ε4携带者较ε3ε3携带者双侧压后皮层与腹内侧前额叶EC值显著降低,而正常组内基因型间无显著差异。此外,对于EC,我们观察到显著的aMCI主效应,但没有观察到显著的APO E基因型主效应；与认知正常组相比,aMCI组默认网络及枕叶区域EC值显著降低。(iv)最后,多元线性回归分析显示,aMCI组ε4携带者左侧额上／中回、右侧颞中回及小脑后叶的DC值与情节记忆及执行功能评分显著负相关。结论：aMCI主要损害脑功能网络全局的功能完整性。此外,APOE ε4等位基因特异性调控aMCI患者的脑功能网络的功能完整性；这些发现为疾病状态下基因与脑连接组的交互作用提供了模型。第三部分 恢复期老年首发抑郁患者的脑功能网络研究目的：结合R-fMRI技术和图论分析方法探讨恢复期老年首发抑郁(remitted LOD, rLOD)患者全脑功能网络拓扑组织结构特征,并进一步分析这些拓扑属性的异常与神经心理学测验评分之间的相关性。方法：33名rLOD患者与31名认知正常老人完成多维度认知神经心理评估与R-MRI扫描。R-fMRI数据常规预处理后,根据先验的脑图谱模板将大脑划分为90个感兴趣区(每个半球45个),继而提取每一个感兴趣区的时间序列信号以计算脑区间的皮尔森相关系数,得到每个被试的全脑相关矩阵。然后通过设定阈值将相关矩阵转化为二值矩阵。最后我们基于二值矩阵来计算全局的和局部的网络度量(包括小世界参数,网络效率及节点效率),并采用置换检验检测组间的差异性。对于具有显著组间差异的网络属性,我们采用多元线性回归模型评价这些指标与认知神经心理量表评分之间的相关性。结果：(ⅰ)rLOD组各认知域评分显著低于认知正常组。(ⅱ)rLOD组和认知正常组脑功能网络均表现出典型的“小世界”特征。然而,与认知正常组相比,rLOD组脑功能网络特征路径长度显著增加。此外,rLOD组脑功能网络全局效率和局部效率均较认知正常组显著降低。(ⅲ)对于局部网络度量,rLOD组脑功能网络额叶-纹状体及枕叶等区域的节点效率较认知正常组显著降低。(ⅳ)多元线性回归分析显示,rLOD组网络属性值与认知神经心理量表评分显著相关。(ⅴ)最后,当网络受到针对核心节点的蓄意攻击时,rLOD患者的脑功能网络显得非常脆弱,表明病人组脑功能网络抵御蓄意攻击的能力减退。结论：恢复期老年首发抑郁患者脑功能网络拓扑组织结构异常,可能是导致其认知功能受损的神经机制。