肥胖是一个全球性的健康问题,主要与人们生活方式的紊乱与缺乏身体运动有关。肥胖与大量慢性疾病和残疾有关,如高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病和癌症等。胰脂肪酶是抗肥胖药物的一个重要靶点,它是脂肪消化过程中将脂肪水解成甘油和游离脂肪酸的关键酶,抑制胰脂肪酶是抗肥胖药物发现的重要方法之一。皂角是豆科皂荚属植物皂荚（Gleditsia sinensis Lam.）的干燥成熟果实,主要含有皂苷、黄酮、酚酸、多糖等成分,具有显著的抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理作用。刺囊酸是皂角中皂苷类的代表性成分之一,具有降血脂、降血压、调节血糖等活性。但由于其化学结构中存在环系稳定、活性位点少、溶解性差等特点,导致其体内生物利用度低。本论文以刺囊酸为先导化合物,通过对其结构中的C-3位和C-16位进行乙酰化反应,再在其C-28位引入一系列氨基酸甲酯得到系列化合物,以期提高刺囊酸的体内生物利用度,从而提高其药理活性。本论文首先从皂角中提取纯化刺囊酸,然后以刺囊酸为先导化合物,以胰脂肪酶为作用靶点进行衍生物合成,对各衍生物的油水分配系数进行了测定、深入探讨了各衍生物抑制胰脂肪酶活性的构效关系,并使用Auto Dock 4.2软件对刺囊酸及其衍生物进行了虚拟分子对接,为开发治疗肥胖症新药提供了科学依据和研究思路。取皂角原料,以乙醇浓度在75%、醇用量为药材的5倍、提取时间为3 h为提取条件对皂角中的皂角总皂苷进行提取;所得到的皂角总皂苷再经过2 mol·L^-1盐酸的45%乙醇液12倍量水解3 h,水解得到皂角总皂苷元;然后通过ODS柱进行分离得到刺囊酸,所得刺囊酸纯度可以达到98%以上。以刺囊酸为先导化合物进行一系列的衍生物的合成,最终合成21个未见报道的全新化合物。采用HPLC法对刺囊酸及其衍生物进行油水分配系数测定,结果表明,pH（1.2⁷.4）对待测化合物的溶解度和油水分配系数没有显著的影响。其中化合物2¹1的油水分配系数均高于刺囊酸,而化合物12²1的油水分配系数均低于刺囊酸。其中化合物13、14、20、21的油水分配系数相较于刺囊酸显著降低,因此其溶解性强,更有利于进行活性筛选实验。建立了以PNPB作为底物的胰脂肪酶活性筛选方法,对刺囊酸及其衍生物进行抑制胰脂肪酶活性研究筛选出具有较强活性的胰脂肪酶抑制剂。实验结果发现对刺囊酸中的羟基进行保护后再于羧基引入氨基酸甲酯之后合成的衍生物均具有良好的抑制胰脂肪酶活性,其中化合物13、14、20、21的IC₅₀值分别为1.01、1.40、1.27、1.15μg·mL^-1,明显高于阳性药奥利司他（Orlistat）(IC₅₀=14.71μg·mL^-1)以及先导化合物刺囊酸(IC₅₀=4.11μg·mL^-1)。应用Auto Dock 4.2软件对刺囊酸及其衍生物进行虚拟的分子对接。对接结果表明各衍生物均能与胰脂肪酶进行相互作用,28位取代在一定程度上增强了衍生物与胰脂肪酶结合形成的复合物的结合程度的稳定性。综上所述,本实验以刺囊酸为先导化合物制备了21个新化合物,并对其刺囊酸衍生物进行了系统的胰脂肪酶抑制活性研究,并采用Auto Dock 4.2软件进行了构效关系研究,本论文可为开发抗肥胖新药提供科学依据和研究思路。