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光敏剂为光动力治疗(Photodynamic Therapy,简称PDT)中的关键物质,提高光敏剂对靶组织的靶向性已成为了 PDT研究的热点。小分子靶向药物能够特异性的阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的的信号传导通路,近年来利用小分子靶向药物的活性结构域作为提高光敏剂靶向性的策略得到了较好的结果,探讨其构效关系可为设计新型高效低毒抗癌药物提供参考。本论文在课题组工作的基础上,选择小分子靶向药物吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)和酞菁锌为靶向结构及光敏剂结构单元,分别选择聚乙二醇及UiO-66 MOF作为连接单元的小分子靶点药物-酞菁锌轭合物为研究对象,通过评价其离体及在体靶向性、离体灭活肿瘤细胞能力,探讨其构效关系。论文的主要研究内容和结果如下:1、离体生物靶向性研究:肿瘤细胞对轭合物的靶向性摄取表现出与细胞EGFR表达量一定程度的正相关,吉非替尼结构的引入可提高酞菁锌对肿瘤细胞EGFR表达量的敏感度;靶向结构单元会影响其酞菁锌轭合物在肿瘤细胞的摄取量,相比于埃罗替尼,吉非替尼-酞菁锌轭合物在肿瘤细胞中的摄取量更高。键合位点的差异对轭合物的肿瘤细胞靶向性无明显影响,但会影响EGFR阳性肿瘤细胞对其摄取量。以UiO-66为连接单元将埃罗替尼结构与酞菁锌结构轭合,能够明显地提高酞菁锌对肿瘤细胞的靶向性,显示MOFs提供了一个小分子靶点药物与光敏剂轭合的新策略。酞菁锌结构的引入没有明显影响吉非替尼对其敏感非小细胞肺癌细胞株的靶向性。2、在体靶向性研究表明:经尾静脉给药后,ZnPc-EU首先经血液分布到小鼠全身,一定时间后药物逐渐在肿瘤部位富集,3D断层扫描图能明显观察到药物在EGFR高表达肿瘤区域的富集,说明其对BXPC-3肿瘤具有良好的靶向性,这与离体靶向性研究结果相一致。3、离体抗癌活性研究结果显示,以聚乙二醇为链接单元时,引入酞菁锌结构不仅提高了吉非替尼对肿瘤的灭活能力,而且还降低了这种杀伤能力对细胞EGFR表达量的敏感度;引入吉非替尼结构,并没有明显改变酞菁锌的光动力活性;亚细胞器定位实验结果显示,轭合物均可在溶酶体和线粒体中分布,在细胞核中没有分布。以UiO-66作为连接单元的埃罗替尼-酞菁锌轭合物Er-Ui066-Pc,同样表现出了化疗和光动力治疗的双重作用。综上所述,通过适当的链接单元将小分子靶点药和光敏剂进行轭合,有望开发成为设计高效低毒抗癌药物的新策略。