抑郁症是一种典型的精神障碍,其临床表现为情绪持续低落、快感缺失、睡眠质量降低等。据世界卫生组织统计,2017年全球抑郁患者的数量超过3.5亿。药物治疗是目前主流的抗抑郁疗法,可对30%左右的患者产生良好治疗效果,但目前的抗抑郁药物仅用于治疗,不可用于预防;由于存在2～4周的起效迟滞期和易引发胃肠不适等缺点,造成患者的依从性降低和消极观念增加。因此具有预防效果,能同时缓解抑郁和胃肠不适的辅助治疗产品具有极大市场价值。随着“微生物-肠-脑轴”的提出,人们意识到肠道菌群不仅能缓解胃肠疾病,其产生的生物活性分子亦可进入循环系统,参与脑部功能调控,因此靶向调节肠道菌群有望成为新的抗抑郁辅助疗法。精神益生菌是一类可参与情绪调控的益生菌,对抑郁症、焦虑、自闭症、慢性疲劳等疾病都具有一定调节作用。因此,本研究通过动物试验和临床试验评价了复合益生菌配方的抗抑郁功效,并从肠道菌群及短链脂肪酸（Short chain fatty acids,SCFAs）的角度探讨了益生菌发挥抗抑郁功效的潜在机制,试图建立精神益生菌、肠道菌群和抑郁之间的联系,旨在为精神益生菌的市场化及其缓解抑郁的机制探索提供理论支持。主要研究内容及试验结果如下:（1）优良抗抑郁复合益生菌配方的筛选及临床验证:采用慢性不可预知温和应激建立抑郁模型鼠来筛选抗抑郁复合益生菌配方,共测试了6个复合益生菌配方的功效,通过对行为学指标和理化指标分别进行PCA分析,筛选出最佳复合益生菌配方M3（CCFM1025+CCFM687+CCFM6432）。将M3的抗抑郁功效进行临床验证,开展随机、安慰剂对照试验,共回收安慰剂对照样本20例,复合益生菌干预样本17例。结果表明M3可降低抑郁量表（汉密尔顿量表、蒙哥马利量表、简明精神病量表）评分,与此同时,M3可降低患者胃肠道症状量表评分,尤其是缓解便秘、腹泻两种肠功能障碍。通过分析血清理化指标,M3可以下调抑郁患者的血清皮质醇水平。因此,M3在动物试验和临床试验的效果具有良好的对应性,且具有缓解抑郁及胃肠不适的潜力。（2）复合益生菌配方M3对抑郁的具体缓解作用:从抑郁发病的病理学角度探究复合益生菌M3对抑郁小鼠的HPA轴、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）水平和BDNF水平的影响。结果发现M3能够上调糖皮质激素受体基因Nr3c1的转录水平来缓解HPA轴亢进,进而缓解中枢系统的炎症反应。此外,M3可以提高前额叶、脑干两个脑区5-HT的水平;主要途径包括:（1）提高肠道和前额叶中色氨酸的水平,促进脑部5-HT的生物合成;（2）降低前额叶和脑干两个脑区的5-HT周转率（5-羟吲哚乙酸/5-HT）。与此同时,M3可上调海马CREB磷酸化和BDNF的水平,降低pro BDNF的水平,维持BDNF/pro BDNF的平衡。值得注意的是,M3对抑郁伴随的便秘症状具有明显调节作用,可缩短抑郁实验鼠的排首粒黑便时间,提高小肠推进率和粪便含水量;并且提高结肠中5-HT的水平,以及下调结肠5-HT转运相关的Slc6a4基因的表达。因此,慢性应激可导致实验鼠出现抑郁和便秘表型,并且M3可通过调节HPA轴亢进、脑部5-HT水平、海马BDNF水平来缓解应激导致的抑郁;同时M3可通过提高结肠5-HT的水平来促进胃肠蠕动,从而缓解便秘。（3）从肠道菌群及菌群代谢产物的角度探究M3缓解抑郁的机制:通过16S V3-V4测序分析和GC-MS检测探究M3干预下抑郁实验鼠及抑郁患者的肠道菌群和SCFAs的变化。结果表明M3可以增加抑郁实验鼠的α多样性和β多样性,但对抑郁患者的肠道菌群多样性无明显影响。但是,M3可同时上调抑郁实验鼠和抑郁患者粪便中的乙酸和丁酸的水平,并且双歧杆菌属（Bifidobacterium）和粪杆菌属（Faecalibaculum）的丰度都与乙酸水平呈显著正相关,另枝菌属（Alistipes）的丰度与丁酸的水平呈显著正相关。为了验证SCFAs与抑郁的直接关系,采用SCFAs酰化淀粉在肠道内定点释放SCFAs干预抑郁实验鼠。结果表明采用SCFAs酰化淀粉干预,可显著提高实验鼠盲肠内相应SCFAs的水平;其中乙酸、丁酸和异丁酸能直接降低应激导致的抑郁、焦虑表型和HPA轴亢进。通过相关性分析,乙酸、丁酸与HPA轴亢进的生物标志物（皮质酮）呈显著负相关;乙酸、丁酸与结肠5-HT呈显著正相关。因此,M3能够通过上调肠道内产SCFAs菌群的丰度来提高肠道内SCFAs的水平,其中乙酸、丁酸可能是M3同时缓解抑郁及便秘的关键效应分子。