本论文主要由两部分组成：第一部分涉及“腺苷酸依赖的蛋白激酶”(AMPK)激动剂牛蒡子苷元(arctigenin, ATG)基于抗氧化信号通路提高大鼠耐力的机制研究；第二部分针对葡萄糖激酶(glucokinase, GK)进行其新型小分子激动剂的发现研究。剧烈运动产生的过量活性氧(ROS)会影响肌肉的收缩功能和运动能力,它是导致机体产生疲劳的主要原因之一。除此之外,活性氧(ROS)的积累还能够对生物膜、蛋白质和DNA等生物大分子造成破坏,而这与一些疾病,特别是2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。因此,改善肌肉的抗氧化能力,不仅对提高肌肉的运动能力有益,并且还能够预防相关疾病的发生以及改善人的生活质量。作为能量代谢的枢纽分子,AMPK的激活通过增加抗氧化酶(蛋白)的表达来减少机体内活性氧的含量。因此,AMPK激动剂可以通过改善机体的氧化应激状态,从而提高机体的耐力。我们实验室先前的研究表明,ATG作为AMPK激动剂,能够有效调节线粒体合成和脂肪酸氧化相关基因转录从而提高小鼠耐力。在本论文中,我们进一步在细胞水平上评价了ATG对活性氧产生和清除的调控作用,并阐明了相应的信号通路,主要是通过调节AMPK/p53/Nrf2和AMPK/pGC-1α/PPARa两条通路来增加抗氧化相关基因的表达,如：超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽还原酶(Gsr),谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1),硫氧还原蛋白(Txn)和解偶联蛋白2(UCP2)；另外我们还在大鼠负重游泳平台上评价了ATG的抗疲劳效果。我们的实验结果进一步完善了ATG的抗疲劳作用的评价模型,丰富了ATG抗疲劳的作用机制,为该化合物开发成为小分子运动模拟剂并达到提高疲劳耐受能力以治疗或预防代谢性疾病的目的奠定了一定的药理药效学基础,具有重要的意义。肝脏内的糖原代谢失衡,胰岛β-细胞不能分泌足够的胰岛素以及胰岛素抵抗都是产生2型糖尿病高血糖的主要原因。GK是人体利用葡萄糖时的限速酶,主要分布于肝脏和胰岛β-细胞中。在肝脏中GK磷酸化葡萄糖,促进肝糖原的合成；在胰岛β-细胞中GK增加β-细胞对葡萄糖的敏感性,促进胰岛素的分泌。因此,GK是治疗2型糖尿病的理想药物靶点,增加GK的活性可以调控肝脏内葡萄糖的平衡以及降低胰岛素分泌的阂值来改善高血糖。我们应用本实验室已经建立的葡萄糖激酶酶活筛选平台对实验室的化合物库进行筛选,得到了2个对葡萄糖激酶具有较好激动活性的新型小分子化合物,本部分工作为葡萄糖激酶的激动剂(GKAs)的结构优化和设计新型的安全有效地GKAs提供了先导化合物。在论文的附件中,我们还开展了针对抗登革病毒(DENV)的关键靶标NS2B-NS3蛋白酶小分子抑制剂的筛选和发现研究。登革病毒(DENV)属于虫媒传播的黄病毒属的RNA病毒,对人类有高度的感染率和死亡率,近年来登革热在全球范围内迅速扩散。可是至今仍然没有被批准的抗登革热病的疫苗或药物上市。NS2B-NS3作为登革病毒复制中的必要蛋白酶已经成为一个重要的药物筛选靶点,我们以NS2B-NS3蛋白酶为靶点进行其小分子抑制剂的筛选,并得到了具有较好抑制活性的小分子化合物,为研发潜在的抗DENV药物提供了先导化合物,对治疗登革热病具有重要的意义。