小檗碱通常俗称黄连素,是存在于中药黄连中的主要生物碱,是一类具有重要药理作用的天然产物,目前临床上主要用于治疗肠胃炎以及抗心律失常治疗,但小檗碱对于治疗高血糖、高血脂等疾病的药理活性研究也不断被提出。由于高血糖与高血脂常常相伴而生,为了探讨同时降糖又降脂具有双效能双位点作用的高效药物,本课题组运用药物设计的拼合原理及其“多靶点协同治疗”方法,对其进行了结构修饰,在小檗碱9位上引入具有降脂功效的贝特类基团,以期增强其降糖降脂功能。在本实验的合成部分中,我们在常规合成手段中引入了微波辐射方法,合成了9位不同取代基团的双功能小檗碱衍生物,并采用动物实验对所合成化合物的降糖效果进行了初步研究。小檗碱衍生物的化学合成:采用微波辐射小檗碱快速脱甲基化反应合成小檗红碱,并对其脱甲基化反应的区域选择性进行了量子化学计算,计算结果与实验结果吻合,由此推导了其脱甲基化反应机理;将小檗红碱与1,2-二溴乙烷在微波辐射下快速反应合成关键中间体--9-氧-2-溴乙基小檗碱,相比常规热源方法,采用微波辐射加快了反应速率,简化后处理步骤,减少了反应副产物,提高了反应产率,使之达85%以上;在微波辐射条件下,中间体9-氧-2-溴乙基小檗碱与4-取代苯氧基异丁酸反应得到一系列目标产物9-（4-（2-（4-取代苯氧基）-2-甲基丙酸）乙氧基）-O-小檗碱。本实验共合成6个小檗碱9位贝特类衍生物,其中5个未见文献报道,所合成中间体以及最终化合物都经LC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确证其分子结构。动物评价实验:采用高血糖小鼠模型对所合成的小檗碱9位贝特类衍生物降糖活性进行了初步实验动物评价研究。采用多次小剂量腹腔注射链脲佐菌素破坏小鼠胰岛β细胞诱导成功建立高血糖小鼠模型,模型稳定后分别腹腔注射小檗碱、小檗碱9位贝特类衍生物以及二甲双胍,比较其降糖效果。实验结果表明:所合成的小檗碱9位贝特类盐酸盐衍生物都具有一定的降糖效果,其中9-（4-（2-（4-氟苯氧基）-2-甲基丙酸）乙氧基）-O-盐酸小檗碱降血糖效果较好,且优于小檗碱,降血糖活性接近二甲双胍,但其副作用明显低于二甲双胍。