背景:先天性心脏病(CHD)是先天性心血管发育异常引起的先天性畸形,是最常见的先天性畸形,约占在所有的先天性畸形的三分之一。分子遗传学研究表明遗传危险因素是CHD致病的主要原因,但致病的具体分子遗传学机制尚不明确。既往的研究结果表明,转录因子HAND1与心脏形态发育相关,目前已发现HAND1基因突变可导致心血管疾病。因此,HAND1基因突变可能是人类CHD的致病因素之一。目的:识别CHD相关HAND1基因突变,揭示其引起CHD的分子遗传学机制。方法:收集125例无血缘关系的VSD患者和210名无血缘关系的健康对照者的外周静脉血和临床资料,抽提基因组DNA。聚合酶链反应(PCR)-测序筛查HAND1基因突变。分析HAND1基因突变在VSD患者和健康对照人群中的频率,应用在线计算机软件分析突变氨基酸进化上的保守性,并且预测HAND1突变的致病性。克隆野生型HAND1基因,通过定位诱变技术获得突变型HAND1基因;构建野生型HAND1基因和突变型HAND1基因的真核表达载体,转染工具细胞。应用双荧光报告基因分析系统分析突变型HAND1的功能特点,以揭示HAND1基因突变导致VSD的分子机制。结果:在l例VSD患者的HAND1基因发现了1个杂合无义突变,其所编码的苷酸序列第355位的鸟嘌呤变成胸腺嘧啶,导致第119位编码谷氨酸(E)的密码子变成了终止密码子(X),亦即p.E119X突变;而在210例健康对照者中均未发现HAND1基因突变。多物种HAND1基因编码氨基酸序列比对分析发现第119位的谷氨酸在进化上完全保守。在线计算机软件预测显示HAND1基因p.E119X突变具有致病性。功能分析显示突变型HAND1丧失了转录、激活靶基因的功能。结论:HAND1基因p.E119X突变为导致VSD的新基因突变,该HAND1基因功能缺失性新突变可能是VSD的少见分子遗传学病因。