2-芳基-喹啉-4-羧酸是一类具有广泛生物活性的化合物。文献曾报道该类化合物具有解热镇痛抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗病毒等药理作用。其中早期在临床中应用的解热镇痛药辛可芬,曾被用于痛风等疾病的治疗。目前该药与泼尼松龙联合使用治疗动物关节炎。近二十年来,针对2-芳基-喹啉-4-羧酸衍生物的设计、合成及生物活性的研究一直没有停止。本论文主要针对前期所发现该类化合物具有荧光检测和抗肿瘤等生物活性进行深入研究近年来报道的2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸化合物可作为识别糖类物质的水溶性荧光探针。该化合物与糖结合后荧光强度增幅大且结构适于衍生化。本课题组前期曾以该结构为先导,设计、合成一系列二硼酸化合物,并对其针对寡糖的识别作用进行了初步研究。本论文在前期工作的基础上,发现2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸与儿茶酚衍生物相互结合后荧光强度大幅降低。针对这一反常现象,经过多个实验证实引起荧光强度降低的现象是由硼酸化合物引起的,且该硼酸化合物与儿茶酚的亲和力比糖类化合物高。由于该化合物与儿茶酚类物质结合后荧光强度变化与糖类物质趋势正好相反,因此也适于作为选择性识别儿茶酚类物质的荧光探针。我们还应用兔血浆替代缓冲溶液,结果证实荧光强度随儿茶酚浓度升高而显著降低,且浓度依赖性较好,因此该荧光探针可适用于在血浆等生物样本中识别儿茶酚类物质。儿茶酚物质在体内分布广泛且发挥多种生物活性,特别是儿茶酚胺类物质(如多巴胺,左旋多巴,肾上腺素等)与体内心血管疾病和中枢神经系统疾病有重多关系。研究选择性识别儿茶酚胺类物质的荧光探针具有重要科学和实用意义。然而2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸化合物尽管与儿茶酚亲和力高,但对多巴胺和左旋多巴等儿茶酚胺类物质选择性却不理想。考虑到儿茶酚胺结构中存在游离氨基结构,我们结合过去研究硼酸类荧光探针的经验,在2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸结构中羧酸部位进行改造,引入羧酸或另一个硼酸作为第二识别位点。目标化合物在设计中不仅考虑两个识别位点的性质,还进一步考察不同长度、柔性的连接臂(Linker),以期目标化合物与儿茶酚胺类生命活性物质的亲和力和选择性。在设计、合成的47个新化合物中,目标化合物18个,所有化合物通质谱、核磁共振氢谱、碳谱或高分辨质谱确证。通过初步的荧光活性筛选发现,化合物9d对左旋多巴的亲和力是多巴胺和儿茶酚的两倍,初步实现对左旋多巴的选择性。比较目标化合物9d与其类似物的结构可以发现,喹啉母核结构4-位引入不同链长的烷基羧酸结构对于儿茶酚胺类物质的亲和力有重要影响。当链长为1个或3个碳原子时,新化合物并未显示选择性；当链长为5个碳原子时,化合物9d与左旋多巴的亲和力和选择性均有较大提高,这为今后进一步寻找选择性识别儿茶酚胺物质提供了可供借鉴的新思路。除此之外,活性筛选中还发现目标化合物10h不仅对多巴胺具有较好的选择活性,而且其发射波长(484nm)明显长于先导物2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸(382nm)。这为研究新型长波类水溶性荧光探针提供了新的研究手段和研究工具。本课题组多年来从事针对组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂的研究,并先后发表了基于四氢异喹啉和噻二唑等杂环的结构类型。根据近期发现的噻二唑类HDAC抑制剂构效关系研究结果,作为HDAC抑制剂表面识别区域的噻二唑与苯环直接相连的化合物活性较噻二唑与苄基和苯乙烯基相连的结果要好。而2-芳基-喹啉-4-羧酸类化合物的喹啉环与苯环直接相连,4-位羧酸改造可以根据前期噻二唑类HDAC构效关系研究结果可引入长度不同的Linker和锌离子螫合基团(ZBG)。因此我们根据药物设计学中的电子等排原理,应用喹啉环替换原噻二唑HDAC抑制剂的噻二唑环,通过考察Linker和不同形式的ZBG基团,以期研究2-芳基-喹啉-4-甲酰胺类衍生物在抑制HDAC的构效关系。本课题共合成79个2-芳基-喹啉-4-甲酰胺类新化合物,其中目标化合物31个。所有新化合物结构均经过质谱、核磁共振氢谱、碳谱或高分辨质谱确证。目标化合物对HDACs的抑酶活性经过多次活性筛选,最终发现部分目标化合物具有较好的活性,其中目标化合物22d的半数有效浓度(IC50)与阳性对照药SAHA抑酶活性类似。关于该化合物对HDAC亚型选择性和抑制肿瘤细胞增殖的活性实验正在进行中。综上所述,本论文针对2-芳基-喹啉-4-羧酸衍生物进行一系列深入研究,先后发现该2-芳基硼酸-喹啉-4-羧酸类化合物不仅能够作为识别糖类化合物的荧光探针,而且在与儿茶酚类物质相互作用时的存在荧光淬灭的特殊性质,适于作为识别儿茶酚衍生物的水溶性荧光探针。该探针经结构改造,还发现若干衍生物具有识别多巴胺和左旋多巴等儿茶酚胺类衍生物的功能。另一方面,我们发现2-芳基-喹啉-4-甲酰胺类结构可作为HDACs抑制剂的酶表面识别区域,引入不同的侧链和ZBG基团可具有较强的抑制HDAC活性,是一类新型HDAC抑制剂先导化合物。我们后续工作也将针对本论文的上述研究结果,进行更深入的构效关系研究和生物活性评价。