论文部分内容阅读
目的：初步研究聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX-168)在2型糖尿病患者体内的安全耐受性及药代/药效动力学特征,为Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。方法：经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审批同意,5例符合入选标准的2型糖尿病患者,随机分配到100μg组和200μg组,试验时间持续28天。试验分两部分：1.单剂量皮下注射PEX-168注射液的安全耐受性试验；2.单剂量皮下注射PEX-168注射液的药代/药效动力学研究。1.PEX-168注射液在2型糖尿病患者中的安全耐受性试验5例符合入选标准的2型糖尿病患者,试验第1d早晨单次上臂皮下注射PEX168注射液(剂量：100μg或200μg),给药后第8d、14d、28d进行全面体格检查和实验室检查。密切观察整个试验过程中受试者症状、体征以及不良反应。2.PEX-168注射液在2型糖尿病患者中的药代/药效动力学研究药动学研究：5例2型糖尿病患者,试验第1d早晨单次上臂皮下注射PEX168注射液(剂量：100μg或200μg),于第Id、2d、3d、4d、6d、8d、11d、14d、16d、19d、22d、25d、28d空腹及餐后2h采血(第1d给药前空腹不采血),采用竞争性酶免疫分析法(EIA)检测血清中PEX168注射液的浓度,使用WinNoLin5.2软件非房室模型的统计矩方法计算药代动力学参数,研究单次给药的药动学特征。药效学研究：5例2型糖尿病患者入组筛选期(第Od)及试验(第1d)早晨均进行OGTT试验(空腹、服用糖水后0.5、1、2、3h),同步检测胰岛素、胰高血糖素；试验第2d,3d,4d,6d,8d,11d,14d,16d,19d,22d,25d,28d早晨检测空腹、餐后2h静脉血糖,同步检测胰岛素、胰高血糖素。筛选期(第0d)及试验期(第28d)检测HbAlc。第0d-28d每日空腹称体重。结果：1.筛选成功5例全部入组,PEX-168注射液在2型糖尿病受试者中具有良好的安全性、耐受性。不良反应主要表现为胃肠道反应。在28天的观察期内其心率、收缩压、舒张压、系统查体及实验室检查均未见有临床意义的异常。2.单次皮下注射100μg和200μg剂量的PEX-168注射液后,主要药代动力学参数分为：Cmax分别为(4.98±3.70)ng·mL-1和18.75ng·mL-1; Tmax分别为(109.00±24.69)h和74h；AUCo-t分别为(1502.26±1477.46) ng·ml/-1h和5300.32ng·mL-1h;AUC0-∞=分别为(2240.75±1219.76)ng·mL-1·h和5304.84ng·mL-1·h;T1/2分别为(182.94±8.89)h和58.6h；MRT0-∞分别为(303.75±11.05)h和201.72h；CL/F：(1.02±0.51)mL h-1和0.652mL·h-1；Vz-F：233.60±117.38mL和54.63mL；Kel：(0.0037±0.00018)h-’和0.01190h-1。3.两组受试者单次给药100μg或200μg后空腹血糖、餐后2h血糖均较给药前下降,其中以餐后2h血糖下降明显。给药28天后100μg和200μg剂量HbA1c下降分别为0.6%和0.9%。该药物具有持久的降糖作用。且给药后4例受试者体重亦下降。结论：2型糖尿病患者经单次皮下注射PEX-168注射液(100μg、200μg剂量)后具有良好的安全耐受性。两组患者的AUC0-t、AUC0-∞及Cmax均随剂量增加而变大。皮下注射后吸收较缓慢,作用时间长,无明显的峰谷现象,表现出长效(缓释)特征。药效学试验初步显示PEX-168在2型糖尿病患者中具有持久的降糖作用并使患者体重减轻。PEX-168注射液每次给药100μg-200μg一周一次,推荐为Ⅱ期临床给药方案,但在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中需进一步加以证实。