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研究背景乳腺癌是女性中全球范围内最常见的恶性肿瘤,成为城市死亡率增长最快的癌症之一。引起乳腺癌的众多机制中DNA双链断裂(DNA double-Strand-break, DSBs)充当重要的角色。DSBs是双螺旋DNA分子的两条链在相对位置或相邻数个碱基处同时发生断裂的现象,是细胞严重的致死性损伤,导致遗传信息的缺失和重排,引起细胞死亡或突变。DSBs修复涉及两条信号通路：非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ)和同源重组(homologous recombinational, HR)。NHEJ是指在不依赖DNA同源性的情况下,在一些修复元件的参与下将断裂两端的DNA直接连接的修复过程,该途径是真核生物主要修复方式。其中X线修复交叉互补基因4(X-ray repair cross complementing protein4,XRCC4)在NHEJ通路中发挥着重要的作用,是维持基因组稳定性的重要管家基因。既往的研究已经证实XRCC4的单核苷酸多态性(SNP)与乳腺癌的发病风险相关,但在乳腺癌组织中的蛋白表达研究甚少。目的本课题依托本科室收集的丰富病例资料及完善的组织芯片库,通过研究XRCC4在乳腺癌组织和癌旁正常组织表达情况,同时将其表达结果与临床病理参数及总生存率(OS)相结合,探讨XRCC4能否作为患乳腺癌的预测因子以及评价预后的因子,进一步分析不同亚型乳腺癌中XRCC4的表达异同,以指导临床治疗。研究方法收集284例乳腺癌患者的手术石蜡标本及其中77例患者癌旁正常组织的标本；另外收集76例三阴乳腺癌患者的手术石蜡标本及对应癌旁正常组织的标本,将上述标本制作成组织芯片,利用免疫组织化学法(Envision法),研究XRCC4在乳腺癌组织、三阴乳腺癌组织中与癌旁正常组织之间表达情况与临床意义,应用SPSS19.0软件进行检测,以P<0.05表示具有统计学意义。采用McNemar检验癌组织与癌旁组织配对两相关样本率；采用Pearson卡方检验癌组织中蛋白表达水平与各项临床病理学指标的关系；采用Logistic回归分析影响XRCC4蛋白表达水平的因素；利用Kaplan-Meier法估计不同组别的生存情况,并做时序检验(Log-rank test);采用COX模型进行影响总生存率的多因素分析,以分析其在三阴乳腺癌预后中的作用。结果一、在乳腺癌中,癌组织中XRCC4表达阳性率水平明显低于癌旁组织(27.8%VS54.5%,P≤0.01)；在三阴乳腺癌中,得到同样的结果(25.8%VS77.8%,P<0.01)。二、在乳腺癌中,XRCC4表达水平与不同的组织学分级(P=0.04)、淋巴结转移状态(P=0.045)、肿瘤大小(P=0.036)、TNM分期(P=0.04)之间具有相关性；而在三阴乳腺癌中,XRCC4表达水平与不同的组织学分级(P=0.047)、淋巴结转移状态(P=0.027)、KI67(P=0.016)之间具有相关性,P值均小于0.05。三、在乳腺癌中,针对不同的分子分型,XRCC4表达水平与其差异没有统计学意义。四、在三阴乳腺癌中,XRCC4阳性组患者总生存期较阴性组长,但两者之间的差异没有统计学意义(P=0.170>0.05);COX比例风险回归模型提示仅有肿瘤大小是三阴乳腺癌患者的独立预后因素。结论XRCC4在乳腺癌组织中的表达符合抑癌基因的一般特性,提示可能参与了乳腺癌的发生发展,其表达缺失与乳腺癌的恶性生物学行为密切相关。XRCC4作为NHEJ通路中重要组分,其影响乳腺癌发生演进的机制值得进一步深入研究。